Signalintegration in Muskelstammzellen während der Regeneration: Entschlüsselung der Notch-Signalübertragung in ruhenden und aktivierten Muskelstammzellen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Carmen Birchmeier; Professor Dr. Marcus Krüger
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505664230

Stammzellen erhalten Gewebe und reparieren Gewebeverletzungen. Wenn sie nicht benötigt werden, bleiben sie in einem Ruhezustand/Quieszenz und können bei Bedarf aktiviert werden. Signale aus ihrer Umgebung steuern das Gleichgewicht zwischen Quieszenz und Aktivierung. Die Analyse der Mechanismen, die den Übergang zwischen Ruhe und Aktivierung regulieren, bilden eine Voraussetzung für das Verständnis der Gewebeerhaltung und -reparatur, aber auch für eine gezielte Beeinflussung von Stammzellen im Kontext der regenerativen Medizin. Das Skelettmuskelgewebe des Erwachsenen hat die außergewöhnliche Fähigkeit, sich nach einer Verletzung zu regenerieren. Muskelstammzellen (muscle stem cells, MuSCs) liefern die Zellen für die Reparatur und Regeneration. MuSCs befinden sich in einer speziellen Mikroumgebung, die als Nische bezeichnet wird. Unser Konsortium zeigte zuvor, dass Notch-Signale zwei verschiedene und scheinbar widersprüchliche Prozesse regulieren: (i) Im Ruhezustand benötigen MuSCs Notch-Signale, um den Bau ihrer Nische zu ermöglichen und um die Qieszenz aufrechtzuerhalten; (ii) im aktivierten Zustand unterdrücken Notch-Signale die Differenzierung der MuSCs und sorgen so dafür, dass sich MuSCs vermehren und selbst erneuern. Unsere geplanten Experimente kombinieren genetische Mausmodelle mit Hochdurchsatz-Proteomik, um Mechanismen zu entschlüsseln, die die Notch-Signale in quieszenten und aktivierten MuSCs regulieren. Bis heute basieren die meisten Analysen zur Ruhe und Selbsterneuerung von MuSCs auf Transkriptom-Daten, die als einfache und praktische Näherung für das Proteom benutzt werden. Transkriptionelle Analysen werden angewendet, um auf die Abstammung von MuSCs oder auf aktive biochemische Vorgänge in MuSCs zu schließen. Reversible posttranslationale Modifikationen modulieren zelluläre Signalwege und Proteininteraktionen und passen sie an veränderte Bedingungen an. Wir vermuten, dass die unterschiedlichen Funktionen von Notch in MuSCs die Folge eines Crosstalks mit anderen Signalübertragungswegen ist, und dass verschiedene Interaktionspartner bzw. posttranslationale Modifikationen die Qualität und Dynamik der zellulären Antwort auf die Notch-Signale bestimmen. Daher werden wir in diesem Projekt modernste proteomische Methoden in Kombination mit Mausgenetik anwenden, um die Integration von Notch- und anderen Signalwegen in ruhenden und aktivierten MuSCs besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Professor Dr. Philippos Mourikis, Ph.D.