Die Wiederherstellung der Insulinsensitivität in metabolischen Erkrankungen durch die Regulation von Selenoproteinen

• Antragsteller: Professor Dr. André Kleinridders
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505665051

Weltweit gibt es mittlerweile mehr als 650 Millionen adipöse Menschen und mehr als 400 Millionen Diabetiker. Diese Krankheitsbilder sind vornehmlich durch eine verminderte Insulinwirkung charakterisiert ist. Während Typ 1 Diabetiker eine Insulindefizienz aufweisen, zeigen Typ 2 Diabetiker eine Insulinresistenz. Die Insulinresistenz im Fettgewebe verschlechtert die Energiespeicherung, so dass es zu ektopischen Fetteinlagerungen in peripheren Organen wie der Leber oder dem Muskel kommt. Diese dysregulierte Fetteinlagerung wiederum induziert eine Entzündung, löst selbst eine Insulinresistenz aus, und verschlechtert den Stoffwechsel. Somit stellt die Verbesserung der Insulinresistenz im Fettgewebe eine Schlüsselstelle für die Therapie metabolischer Erkrankungen dar.Die Insulinresistenz ist einerseits durch inhibierende, posttranslationale Phosphorylierungen von Insulinsignalmolekülen, als auch einer Verringerung der Insulinrezeptorexpression charakterisiert. In Vorarbeiten haben wir zeigen können, dass Übergewicht und langandauernde Insulinresistenz eine transkriptionelle Veränderung der Selenoproteine mit einer Reduktion des Insulinrezeptors (IR) im Fettgewebe auslösen. Eine präventive, supraphysiologische Selensupplementation, als Induktor von Selenoproteinen, verbessert die Hochfettdiät-induzierte Insulinresistenz im Fettgewebe durch die Regulation des IR. Unsere Daten weisen darauf hin, dass das Protein Glutathionperoxidase 3 (GPx3) hierfür verantwortlich sein kann. Warum jedoch GPx3 in metabolischen Erkrankungen dysreguliert ist und wie diese Dysregulation mechanistisch die Expression des IR im Fettgewebe reguliert, ist unzureichend geklärt. Weiterhin bleibt es unklar, ob der Verlust von GPx3 ausreicht, um die Insulinwirkung negativ zu beeinträchtigen. Daher wollen wir die Regulierung von GPX3, des IR und anderer Selenoproteine in unterschiedlichen Mausmodellen untersuchen, um neue Anhaltspunkte für deren Expressionsmodulation zu erhalten. Folgend werden wir erkunden, wie Selen und GPx3 mechanistisch die Expression des IR in Adipozyten beeinflusst und ob diese Regulation in einem humanen Zellkulturmodell konserviert ist. Zudem werden wir GPx3 Knockout Mäuse metabolisch charakterisieren, um den Einfluss von GPx3 auf den Stoffwechsel und das Fettgewebe zu untersuchen. Letztlich werden wir neue Erkenntnisse aufzeigen, warum eine präventive Selensupplementation die GPx3 und IR Expression im Fettgewebe verbessert, während dies in einer therapeutischen Studie ausbleibt. Diese Daten sollen helfen, gegensätzliche Daten aus Humanstudien über den Einfluss von Selen auf den Stoffwechsel besser zu verstehen und die Relevanz der positiven Interaktion von GPx3 mit dem IR für den menschlichen Stoffwechsel aufzuzeigen. Das übergeordnete Ziel ist es die Etablierung der Modulation von GPx3 im Fettgewebe als neuen Mechanismus einer verbesserten Insulinwirkung in Adipositas darzustellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen