Von einfachen zu stratifizierenden Epithelien: Einheitliche und abweichende adhäsive und mechanische Prinzipien

• Antragstellerin: Professorin Dr. Carien Niessen, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505673300

Die meisten Gewebe sind mit einer epithelialen Barriere ausgekleidet, die entweder einlagig wie im Darm oder mehrlagig wie in der Haut ist. Beide Arten von Epithelien erneuern sich durch ein Gleichgewicht zwischen Zellteilung und Zellextrusion. Während bei einfachen Epithelien die Zellextrusion zur Entfernung von Zellen aus einer Zellschicht führt, delaminieren die Basalzellen geschichteter Epithelien, während sie differenzieren und suprabasale Schichten bilden. Die Dynamik von Epithelien beruht auf der Art der Vermehrung der Zellen, die zu physikalischen Eigenschaften wie Fluidität und Anisotropie, Phasenübergängen und aktiver Nematik führen. Im Gegensatz zu einfachen Epithelien, ist aufgrund der komplexen 3D-Architektur jedoch fast nichts über die physikalischen Eigenschaften bekannt, die die Bildung geschichteter Epithelien bestimmen. Ziel dieses Projekts ist es, die Epithelschichtung zu verstehen, indem die biomechanischen Determinanten identifiziert werden, die die Zellablösung und die Bildung der suprabasalen Schicht steuern. Wir stellen die Hypothese auf, dass der zelluläre und suprazelluläre mechanische Zustand einer basalen Schicht bestimmt, ob sie eine suprabasale Schicht bildet. Unter Verwendung der Hautepidermis und primärer Keratinozyten als Paradigmen für geschichtete Epithelien werden wir eine quantitative Analyse der mechanischen und molekularen Parameter der Zellschichtung durchführen, die auf unserem umfangreichen Wissen über diese Modellsysteme und über die Zellextrusion in einschichtigen Epithelien aufbaut, um allgemeine und gewebespezifische Prinzipien herauszuarbeiten. Wir werden die Frage stellen, welche aktiven Kräfte (Zytoskelettkontraktilität, Kortikalspannung) und passiven Widerstandskräfte (Zell-Zell- und Zell-Substrat-Adhäsion) die Schlüsseleigenschaften für die Stratifizierung sind, und untersuchen, ob diese Kräfte die Etablierung einer Grenze zwischen basalen und suprabasalen Schichten bestimmen, um Schicksalskompartimente zu bilden. Wir werden Experiment und Theorie integrieren, um ihre globalen und lokalen Auswirkungen auf Zugkräfte, Zellform und mechanische Spannungsverteilung während der Delaminierung, 3D-Zellsortierung und Grenzbildung mit Hilfe von 2D- und 3D-Zellmodellen in vitro zu untersuchen. Wir werden die Rolle der nematischen Ordnung, der dehnbaren/kontraktilen Eigenschaften der Zelle und der 2D- und 3D-Zellformunterschiede bei der Förderung lokaler Umlagerungen untersuchen und Änderungen dieser Eigenschaften mit lokalen und globalen Änderungen des Adhäsions- und Zytoskelettrepertoires in Verbindung bringen. Schließlich werden wir die physiologische Relevanz dieser in vitro identifizierten Prinzipien, für die Stratifizierung in vivo untersuchen. Insgesamt wird dieses interdisziplinäre Projekt neue Erkenntnisse über die biomechanischen Prinzipien liefern, die es Epithelien ermöglichten, zur Stratifizierung überzugehen, um eine komplexere selbsterneuernde Barriere zu schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Professor Dr. Benoit Ladoux, Ph.D.; Professor Dr. Rene-Marc Mege, Ph.D.