Etablierung eines 4D ex vivo Netzwerk-Modells humaner Lymphome zur Evaluation der Wirksamkeit von CAR T- und NK-Zell-Therapien

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Martin-Leo Hansmann; Professorin Dr. Sylvia Hartmann; Professorin Dr. Evelyn Ullrich
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505726814

Adaptiver Transfer von T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK), die chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren, zeigten erstaunliche klinische Wirksamkeit gegen bösartige B-Zell Tumore. Dennoch profitieren viele Patienten nicht, da die Therapie keine Wirkung (Tumor ist resistent) zeigt oder die Patienten ein Rezidiv erleiden. Es ist daher von großer Wichtigkeit, die Mechanismen hinter dieser Resistenz der Tumore gegen CAR-T-/NK-Zellen zu verstehen. Bevor Untersuchungen in klinischen Studien durchgeführt werden können, müssen Modelsysteme entwickelt werden, in denen die veränderten Zellen in Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit vorab geprüft werden. Bisher gibt es wenige Modelle, die das humane Immunsystem und das Tumormikromilieu darstellen können, wobei einige Modelle Hürden in der Verwendung der CAR-T-/NK-Zellen aufzeigten, die in anderen Modellen keine Probleme darstellten oder die Ergebnisse sich sogar widersprachen. Die Auswahl des Modelsystems ist daher ein entscheidender Punkt in der Bewertung der Zell Therapien mit CAR-T/NK-Zellen und ein Hauptstreitpunkt bei Krebsimmuntherapien. In diesem Projekt werden innovative präklinische Modelle, die von uns in den letzten Jahren etabliert wurden, weiterentwickelt und optimiert, so dass die Wirksamkeit von durch uns generierte CAR-T/NK-Zellen überprüft werden kann. Hierbei handelt es sich zum einen um ein humanes ex vivo 4D-Model, in dem die Lymphom Umgebung erhalten bleibt und um ein Mikrokanalsystem, mit dem die Beweglichkeit der veränderten T- und NK-Zellen untersucht werden kann. Mit diesen beiden Modellen, wollen wir mit kofokaler Lasermikroskopie frühe und späte CD19 CAR-T/NK-Zell Reaktionen, sowie deren Fähigkeit bösartige Zellen zu töten, untersuchen. Der Einfluss der unterdrückenden Zellen, sowie von anderen Komponenten im Lymphommikromilieu auf die CAR-T/NK-Zell Antwort wird ebenfalls betrachtet. Wir glauben, dass wir den derzeitigen Stand der Wissenschaft zur Überprüfung und Vorhersage zu spezifischen CAR-Zellen basierenden Immunzelltherapien bereichern und Mechanismen der Resistenzen überwinden können. Schlussendlich werden die Ergebnisse aus diesem Projekt zu weiteren Optimierungsmöglichkeiten der personalisierten Immunzelltherapien bei Lymphomen führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Emmanuel Donnadieu, Ph.D.