Kooperative und exklusive Funktionen von Hippo Signalwegseffektoren in der Leberkarzinogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Kai Breuhahn
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505755359

Der Hippo Signalweg und seine beiden Effektormoleküle YAP und TAZ spielen eine zentrale Rolle in der Organogenese und Regeneration als auch in der Karzinogenese von Säugetieren. Wir und andere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass die transkriptionellen Regulatoren YAP und TAZ die Proliferation, Stammzelleigenschaften als auch chromosomale Instabilität von Leberkrebszellen kontrollieren (HCC). Aufgrund der Relevanz von YAP/TAZ in vielen soliden Tumoren ist es nicht verwunderlich, dass pharmazeutische Unternehmen wie Merck Healthcare KGaA, Roche, Novartis, Vivace Therapeutics, Genentech, und Inventiva YAP/TAZ Inhibitoren entwickelt haben, welche zum Teil bereits in klinischen Studien untersucht werden. Unsere jüngsten Ergebnisse belegen jedoch, dass YAP/TAZ auch die Bildung von zellulären Kommunikationsnetzwerken beeinflussen, welche HCC-Zellen mit nicht-tumorösen Zellen der Leber verbinden (liver sinusoidal endothelial cells (LSECs), Kupffer cells (KCs), hepatic stellate cells (HSCs)). Die langfristige Inaktivierung von YAP/TAZ in Lebern induziert Nebenwirkungen und veränderte Kommunikationsmuster mit möglicherweise Auswirkungen auf die Anwendbarkeit der Substanzen in Krebspatienten. Darüber hinaus werden YAP und TAZ unterschiedlich in LSEC, KC und HSC Zellpopulationen exprimiert (non-parenchymal cell; NPCs). Somit würden auch NPCs durch die systemische Gabe pharmakologischer YAP/TAZ Inhibitoren beeinflusst werden. Wir folgende Schlüsse: Die kombinierte YAP/TAZ Inhibierung in Lebertumorzellen stellt eine Strategie für Krebspatienten mit Dysregulation des Hippo Signalweges dar. Jedoch können extrinsische Effekte die heterologe Zellkommunikation in der Leber nachteilig beeinflussen. YAP und TAZ sind potente Onkogene, jedoch unterscheiden sie sich partiell in ihrer Funktion in Tumorzellen als auch hinsichtlich der Expression und möglicherweise Funktion in NPCs. In diesem Antrag werden 3 Arbeitspakete mit dem Ziel vorgeschlagen, die komplexe Rolle von YAP und TAZ in Tumorzellen und insbesondere NPCs zu untersuchen: WP1) Identifikation von Kommunikationsnetzwerken, welche durch YAP/TAZ in HCC Zellen kontrolliert werden. WP2-A) Identifikation gemeinsamer und exklusiver YAP/TAZ Bindungspartner in NPCs. WP2-B) Charakterisierung von YAP/TAZ-abhängigen Effektormechanismen und Kommunikations-netzwerken in NPCs. WP3) Bestätigung der Resultate in geeigneten in vivo Modellsystemen. Dieses Projekt wird die YAP und/oder TAZ-abhängigen Mechanismen in HCC-Zellen und nicht-malignen Zellen der Leber beleuchten, welche essenziell für die Bildung von Kommunikationsnetzwerken sind. Die Entschlüsselung dieser Knotenpunkte wird Rückschlüsse auf mögliche Nebenwirkungen zulassen, welche unter einer gegen YAP/TAZ gerichteten Therapie auftreten können. Diese Daten werden auch die Grundlage für neue Behandlungsstrategien bilden, indem exklusive YAP- oder TAZ-Effektormechanismen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen