Die Rolle des Dystonie Typ 6 Genprodukts THAP1 bei Genregulation und bei der Ausprägung neurologischer Erkrankungen

• Antragsteller: Fubo Cheng, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505858170

Mutationen des THAP1-Gens (thanatos-associated protein domain-containing apoptosis-associated protein 1) sind für die primäre Dystonie 6 (DYT6) verantwortlich. Die DYT6-Dystonie ist nach der DYT1-Dystonie die zweithäufigste rein primäre monogene Dystonie. Unsere Studien mit epigenetischen und RNA-Sequenzierung (RNA-seq) Methoden haben in mehreren Modellsystemen gezeigt, dass THAP1 eine zelltypabhängige Funktion bei der Regulierung der Genexpression ausübt. Unklar ist aber wie THAP1 die Genexpression in neuronalen Zellen und letztlich die Pathogenese der DYT6-Dystonie reguliert. In diesem Projekt werden wir Methoden zur Analyse des Proteoms, Transkriptoms, Epigenoms und der Chromatinkonformation benutzen, um zunächst die THAP1-Interaktionspartner in neuronalen Zellen zu isolieren und dann die Rolle von THAP1 bei der Regulierung der Genexpression zu charakterisieren. Da das Striatum als die wichtigste Schaltstelle für die Ausprägung einer primären Dystonie gilt, wird einkernige RNA-Seq-Analyse von Einzelzellen des Striatums von heterozygoten THAP1 defizienten Ratten (THAP1+/-) durchgeführt. Ziel ist es dabei Veränderungen der Genexpression auf der Ebene einzelner Neuronen zu analysieren. Durch diese Studie werden wir nicht nur charakterisieren, wie THAP1 die Genexpression in Zellen des Striatums reguliert, sondern auch neue Einblicke in die Pathogenese der DYT6-Dystonie erhalten. Diese Erkenntnisse werden es ermöglichen neue Behandlungs- und Therapieansätze für diese neurologische Erkrankung zu finden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen