Glukokortikoid-koordinierte Regulation von Satellitenzellen und deren Mikroumgebung in der Skelettmuskulatur

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Tuckermann
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505870049

Muskelverletzungen sind eine schwere klinische Belastung. Die Muskelregeneration beinhaltet eine enge Regulation zwischen verschiedenen Zelltypen, darunter Muskelstammzellen (Satellitenzellen), Immunzellen, fibroadipogene Vorläufer sowie komplexe Signalwege. Die Muskelheilung erfolgt normalerweise unter Bedingungen der Aktivierung der Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Drüsenachse (HPA), die mit erhöhten Glukokortikoid (GC) Freisetzung verbunden ist. Diese Hormone üben pleiotrope Wirkungen bei Säugetieren aus, einschließlich der Kontrolle der Immunantwort und des Stoffwechsels. Ihre Wirkungen werden durch den Glukokortikoidrezeptor (GR) vermittelt, dessen Aktivität auch durch synthetische Agonisten und Antagonisten moduliert werden kann. GR stellt daher ein wichtiges Wirkstoffziel für eine Reihe von Krankheiten dar, darunter Allergien, Asthma, Autoimmunerkrankungen und entzündliche Myopathien. Trotz intensiver Erforschung der pathophysiologischen Funktionen von GR ist nach wie vor wenig verstanden, wie sich die HPA-induzierte Glukokortikoid-vermittelte GR-Aktivierung auf die Muskelreparatur auswirkt. Die Teams dieses Konsortiums untersuchen seit vielen Jahren die pathophysiologischen Funktionen der Kernrezeptorsignalisierung in verschiedenen Geweben und Zelltypen, einschließlich Immun- und Stromazellen (Team 1) und Skelettmuskulatur (Team 2). Ihre jüngsten Studien unter Verwendung verschiedener gentechnisch veränderter Mauslinien zeigten, dass Glukokortikoide verschiedene Zelltypen während der Muskelregeneration beeinflussen und so die Möglichkeit bieten, durch die Kombination ihrer Forschungsansätze die zugrunde liegenden komplexen zellulären und molekularen Signalwege zu identifizieren. Insbesondere zeigte Team 2, dass die genetische GR-Ablation in Satellitenzellen die Häufigkeit von Makrophagen im verletzten Muskel erhöht und die Muskelheilung beeinträchtigt. Darüber hinaus fand Team 1 heraus, dass die Anzahl der lipidhaltigen Zellen bei Mäusen mit eingeschränkter GR-Funktion erhöht war, was darauf hindeutet, dass GR die Proliferation und/oder Differenzierung von fibro-adipogenen Vorläuferzellen während der Muskelheilung reguliert. Darüber hinaus zeigen ihre vorläufigen Daten, dass der GR-Verlust in Makrophagen zu veränderten Regenerationsfähigkeiten der Muskeln führt. Diese Ergebnisse deuten also darauf hin, dass GR verschiedene Funktionen in Satelliten-, Stroma- und Immunzellen während der Muskelregeneration durch zelltypspezifische Aktivitäten reguliert. Welche der Aktivitäten, die Muskelregeneration fördern und welche zu schädlichen Auswirkungen führen, sind jedoch unbekannt. So wird das deutsch-französische CorticoSat-Konsortium mit einem integrativen Ansatz, der auf Genetik, Genomik sowie Zell- und Molekularbiologie basiert, die Zielzellen endogener GC-Wirkungen während der Muskelregeneration bestimmen und die zugrunde liegenden molekularen Ereignisse sowie den Cross-Talk zwischen diesen Zellen ermitteln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Daniel Metzger, Ph.D.