Zelluläre Mechanismen von T-System-Veränderungen in Kardiomyozyten

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Thomas Seidel
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505991664

Chronische Herzinsuffizienz und andere Herzerkrankungen führen zu einem pathologischen Umbau der Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten). Davon betroffen ist insbesondere auch das transversale tubuläre System (T-System), ein dichtes Netzwerk aus röhrenförmigen Membranstrukturen. Das T-System sorgt in gesunden Herzmuskelzellen dafür, dass es in Folge elektrischer Erregung durch ein Aktionspotential zu einer schnellen und effizienten Kontraktion kommt, indem es L-Typ-Kalziumkanäle der Zellmembran direkt gegenüber von Kalziumkanälen im Inneren der Zelle (Ryanodinrezeptoren) positioniert. Kommt es zum pathologischen Umbau oder Verlust des T-Systems (Remodelling), so ist diese elektromechanische Kopplung gestört, und die Kontraktionskraft und -geschwindigkeit nehmen ab. Dies verhindert eine Erholung des Herzens und führt zu einem Fortschreiten der Herzinsuffizienz. T-System-Remodelling zu verhindern oder rückgängig zu machen wird daher als eine vielversprechende zukünftige Strategie bei der Behandlung von Herzinsuffizienz angesehen. Um dies zu erreichen, müssen jedoch die zellulären Prozesse, die dem T-System-Remodelling zugrunde liegen, sowie vor allem die Signalwege, die diese Prozesse steuern, besser verstanden werden.Übergeordnetes Ziel dieses Forschungsprojektes ist es, die zellulären Prozesse und Signalwege aufzuklären, die am T-System-Remodelling bei Herzinsuffizienz beteiligt sind. Im Einzelnen sollen in diesem Projekt drei Ziele erreicht werden: 1) Signalwege zu identifizieren, die die Degradation des T-Systems in Kardiomyozyten veranlassen. Die Hypothese soll geprüft werden, dass inflammatorische und hypertrophe Signale der Proteinkinase C entscheidend beteiligt sind. 2) Zelluläre Prozesse zu untersuchen, die für Verlust und Remodelling des T-Systems in Kardiomyozyten verantwortlich sind. Es soll die Hypothese geprüft werden, dass Endozytose und verwandte Prozesse am T-System-Verlust beteiligt sind, und dass diese Prozesse nach Stimulation der Proteinkinase C übermäßig aktiviert sind. 3) Die Ergebnisse der Ziele 1 und 2 in intaktem humanen und von Tieren stammendem Myokard mit Hilfe einer neuartigen in-vitro-Technik für Langzeitkultur von kardialem Gewebe zu verifizieren. Es soll die Hypothese geprüft werden, dass die identifizierten zellulären Signalwege und Prozesse auch in schlagenden myokardialen Gewebeschnitten zum T-System-Remodelling beitragen und dass es als Folge zu einer beeinträchtigten Funktion, das heißt gestörten Kontraktion, der Gewebeschnitte kommt.Es wird erwartet, dass die Ergebnisse des Projekts wichtige neue Erkenntnisse zu den Ursachen von T-System-Veränderungen bei Herzinsuffizienz liefern und damit einen Schritt in Richtung neuer therapeutischer Ansätze darstellen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Tilmann Volk