Die gezielte Auslösung von immunogenem Zelltod in der Therapie von Weichteilsarkomen

• Antragstellerin: Dr. Marie Oliver Metzig
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506100160

Bedeutung: Weichteilsarkome sind eine heterogene Gruppe maligner Tumoren des Kindes- und Erwachsenenalters. Chirurgische Resektion und Bestrahlung sind therapeutischer Goldstandard, wobei die meisten Patienten wenig von adjuvanter Chemotherapie profitieren. Angesichts häufiger Nebenwirkungen, Resistenzen, Rezidiven und Metastasierung sind neue Therapieansätze dringend erforderlich. Die Immuntherapie zeigt großartige Erfolge bei der Behandlung einiger solider Tumoren, jedoch bislang nicht bei Patienten mit Weichteilsarkomen. Nekroptose ist eine alternative Form des Zelltodes, die verspricht, eine körpereigene, gegen den Tumor gerichtete Immunantwort zu vermitteln. Die gezielte Auslösung immunogener Nekroptose könnte als personalisierter Ansatz resistente Weichteilsarkome für die Immuntherapie sensibilisieren.Prämisse: Unsere publizierten Arbeiten zeigen, i) dass sich Nekroptose in Tumoren zwar auslösen lässt, ii) der nukleäre Faktor κB (NFκB) diese jedoch in Fibrosarkomzellen unterdrückt. Aufgrund vorläufiger Ergebnisse vermuten wir, dass iii) hieran bislang unbekannte, NFκB-abhängige Faktoren beteiligt sind. Aktuelle Arbeiten weisen darauf hin, iv) dass die gezielte Auslösung immunogenen Zelltodes eine effektive, gegen den Tumor gerichtete Immunantwort in Weichteilsarkomen vermitteln könnte.Hypothese: Ein mechanistisches Verständnis des NFκB-Nekroptose-Netzwerkes und der Regulation immunogenen Zelltodes wird neuartige personalisierte Immuntherapien für Weichteilsarkome hervorbringen.Ziel 1: Analyse NFκB-gesteuerter Regulatoren der Nekroptose in Weichteilsarkomen.Unter Einsatz der CRISPR-Cas9-Technologie und Lebendzell-Mikroskopie werden wir die Bedeutung neuartiger, NFκB-gesteuerter Regulatoren der Nekroptose in Weichteilsarkomen charakterisieren. Zudem werden wir die Gewebsexpression dieser Regulatoren und einen möglichen Zusammenhang mit tumorimmunologischen Aspekten in Patientenproben der häufigsten Weichteilsarkomentitäten untersuchen.Ziel 2: Immunogene Nekroptose als möglicher neuer Ansatz in der personalisierten Immuntherapie.Mit Hilfe syngener Tumormausmodelle und humaner ex vivo Gewebskultur werden wir testen, ob sich durch die Auslösung der immunogenen Nekroptose Therapieresistenzen in Weichteilsarkomen überwinden lassen. Wir werden eine neuartige ‚Expressionssignatur für immunogene Nekroptose (INES)‘ etablieren, um das individuelle Ansprechen auf nekroptotische Immuntherapie von Patienten mit Weichteilsarkomen vorherzusagen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen