Mechanismen der Immun- und Organ-Seneszenz bei Lungen- und Herzerkrankungen verursacht durch Telomerdysfunktion

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Christina Brandenberger, Ph.D.; Professor Christian Bär, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506207541

Kardiovaskuläre Erkrankungen und Erkrankungen der unteren Atemwege stellen insbesondere bei älteren Menschen die weltweit häufigste Todesursache dar. Epidemiologische Studien belegen insgesamt eine enge Verbindung zwischen pulmonalen und kardiovaskulären Erkrankungen. Zum Beispiel erhöht ein akuter Lungenschaden (ALI, acute lung injury) oder ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS, acute respiratory distress syndrom) das Risiko für einen Myokardinfarkt (MI) nachweislich. Umgekehrt wird durch einen MI oder chronische Herzinsuffizienz das Risiko eine schwerwiegende Pneumonie oder ein ARDS zu entwickeln gesteigert. Bei kardio-pulmonalen Erkrankungen ist das Alter einer der größten Risikofaktoren. Die im Alter auftretende Immunseneszenz, verbunden mit Telomerverkürzungen, zählt zu den Hauptverursachern von altersbedingten Erkrankungen. Nichtsdestotrotz ist erstaunlich wenig über die kausale Verbindung zwischen Herz- und Lungenerkrankungen bekannt. Ziel des Projektes ist es, die Auswirkungen von altersbedingten Veränderungen, im Speziellen Telomerverkürzungen und Telomerschädigung in Herz, Lunge und dem Immunsystem zu untersuchen sowie die Interaktionen und Mechanismen der Herz-Lungen-Achse bei Schädigung und Regeneration besser zu verstehen. Die Untersuchungen sollen in unterschiedlichen murinen Seneszenz-Modellen mit globaler und organspezifischer Telomerdysfunktion durchgeführt und durch Telomerase Gentherapie zur Verbesserung der Herz/Lungen-Regeneration ergänzt werden. In der geplanten Studie sollen zunächst in Telomerase knock-out Mäusen mit verkürzten Telomeren mittels Knochenmarkstransplantation von Zellen mit kurzen Telomeren in wildtyp Mäuse bzw. Zellen mit langen Telomeren in Telomerase knock-out Mäusen gezielt die Auswirkungen von Immun- und Organseneszenz untersucht werden. In diesen chimären Mäusen soll anschließend ein MI oder ALI induziert und die Auswirkungen von Organ- und Immunseneszenz in Herz und Lunge untersucht werden. Zudem soll in konditionalen Shelterin (Trf1) knock-out Mäusen Telomerdysfunktion und Zellseneszenz in Herz oder Lunge induziert werden und die Schädigung nach Induktion eines MI oder ALI in beiden Organen analysiert werden. Diese Experimente werden darüber Aufschluss geben, inwiefern die Seneszenz in Herzen oder Lunge einen Einfluss auf die Entwicklung eines MI und eines ALI hat. Letztlich soll getestet werden, wie die Schädigung beim ALI durch einen vorangegangenen MI bzw. beim MI durch vorangegangenen ALI verstärkt wird. Als Interventionsstrategie soll die Wirksamkeit einer Telomerase Gentherapie getestet werden. Zusammengefasst soll dieses Projekt die epidemiologische Evidenz der Beziehung von Herz- und Lungenerkrankungen im Alter experimentell validieren und mechanistisch analysieren. Die Untersuchungen sollen eine Grundlage für neue präventive/regenerative Therapien bei beiden Erkrankungen bilden, um maßgeblich zu einer Verbesserung der Regeneration und der Überlebenschancen im Alter beizutragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen