Entschlüsselung neuronaler Hyperaktivität in der Schizophrenia mittels induzierter pluripotenter Stammzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Michael J. Ziller
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506248983

Psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie (SCZ) und bipolare Störung (BD) gehören zu den größten Herausforderungen für heutige Gesundheitssysteme. Trotz großer Erfolge bei der Assoziation von genetischen Risikovarianten mit diesen hochgradig erblichen Erkrankungen, gibt es bisher nur minimale Fortschritte diese Erkenntnisse in ein besseres Verständnis der molekularen und zellulären Pathomechanismen zu übersetzen. Diese Schwierigkeiten liegen wesentlich in der hochgradig polygenen Architektur von SCZ und BD begründet: Auf genetischer Ebene verursacht das Zusammenspiel von vielen häufigen genetische Varianten mit kleinen Effektstärken Veränderungen in zellulären Endophänotypen. Welche Veränderungen dies sind und welche molekulargenetischen Faktoren dazu führen, ist jedoch weitgehend unklar. Wir planen, diese Schwierigkeiten zu überwinden und veränderte zelluläre Endophänotypen, die durch eine polygene Krankheitsarchitektur in SCZ verursacht werden, zu identifizieren und die zugrundeliegenden kausalen Gene und molekularen Veränderungen zu ermitteln. Zu diesem Zweck werden wir induzierte pluripotente Stammzellen von Patienten mit SCZ nutzen, um die Effekte der gesamten polygenen Krankheitsarchitektur in krankheitsrelevanten neuronalen Zellen in vitro zu untersuchen. Insbesondere konnten wir In experimentellen Vorarbeiten Veränderungen der Erregbarkeit von SCZ iPSC abgeleiteten kortikalen neuronalen Zellen als genetisch kodierten Endophänotyp in SCZ etablieren. Darüber hinaus ist es uns gelungen, ein differentiell exprimiertes Kandidatengen, LRP1, zu identifizieren, welches vermutlich zur Hypererregbarkeit der SCZ Zellen beiträgt. Auf diesem Hintergrund verfolgen wir die Hypothese, dass häufige SCZ Risikovarianten zusammenwirken, um gemeinsam die Expression und/oder Splicing Muster von LRP1 als Hub-Gen in SCZ verändern. Wir planen, diese Hypothese zu testen und die genauen molekularen Mechanismen, die der Hypererregbarkeit der SCZ Neurone zugrunde liegen, zu ermitteln. Zu diesem Zweck planen wir einen integrativen Forschungsansatz zu verfolgen, der funktionale Genomik, humane post mortem Hirnforschung, induzierte pluripotente Stammzellen mit zellbiologischer Forschung kombiniert. Insbesondere planen wir: (i) Die veränderte Genexpression von LRP1 in iPSC abgeleiteten Neuronen und humanem post mortem Hirngewebe zu validieren und im Detail zu charakterisieren; (ii) die Genregulation von LRP1 auf genetischer und post-transkriptioneller Ebene in iPSC abgeleiteten Neuronen aufzudecken sowie (iii) die funktionale Rolle von LRP1 in der Entstehung von neuronaler Hypererregbarkeit aufzuklären. In ihrer Gesamtheit werden diese Studien zum ersten Mal funktionelle Befunde zur Stützung der Hub-Gen Hypothese in SCZ generieren. Dazu wird diese Studie eine solide Verbindung zwischen durch häufige Varianten getriebene Veränderungen in der Genexpression in Neuronen von SCZ Patienten und physiologischen Veränderungen in zellulären Endophänotypen etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen