Rolle des multifunktionellen Translationsionsinitiationsfaktor-Komplexes eIF3 in der Wirt-Pathogen-Interaktion

• Antragsteller: Dr. Dieter A. Wolf
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506550226

Mehr als 20 Leishmania-Arten verursachen eine Vielzahl klinischer Symptome bis hin zu tödlichen viszeralen Manifestationen. Obwohl Leishmanien in über 88 Ländern Asiens, Afrikas, Amerikas und Südeuropas endemisch sind, gelten sie noch immer als Verursacher vernachlässigter Krankheiten. Aktuelle Therapien sind geplagt von Toxizität und erfordern engmaschige medizinische Überwachung und Hospitalisierung. Klimawandel und Resistenzentwicklung befeuern die Ausbreitung und somit den Bedarf an Interventionsmöglichkeiten. Die Erforschung von Infektionsmechanismen und möglicher Angriffspunkte im Wirtsorganismus sind daher maßgebend für die Entdeckung neuer therapeutischer Zielstrukturen. In diesem Projekt werden die komplementären Expertisen der Kollaborationspartner in der Zellbiochemie (Wolf) und in der Parasitologie (Shapira) eingesetzt zur Entschlüsselung neuartiger posttranskriptioneller Mechanismen der Wirt-Pathogen-Interaktion. Eine Kennzeichnung der Leishmanien ist, dass ihre Genexpression nicht auf Ebene der Transkription reguliert wird. Vielmehr beruht deren komplexer Lebenszyklus auf ausgefeilten posttranskriptionellen Mechanismen, die sich insbesondere auf der Ebene der mRNA-Translation manifestieren. So haben Leishmanien ihr Repertoire an Translationsfaktoren dramatisch ausgeweitet, offenbar um mRNA-selektive Translationsmechanismen zu ermöglichen, die Wachstum und Überleben unter wechselnden Bedingungen sichern. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass Leishmanien einen funktionellen Satz der 12 Untereinheiten des eukaryotischen Translationsinitiationsfaktors eIF3 besitzen, von denen einige alternative Translationsmechanismen ermöglichen. In menschlichen Zellen haben wir das neuartige Konzept eines modularen Aufbaus von eIF3 etabliert wonach einzelne Module spezifische Funktionen der mRNA-selektiven Translation vermitteln. So fördert etwa das eIF3d-eIF3e-Modul die Translationselongation von mRNAs, die ~2.600 Proteine mit membranassoziierten Funktionen einschließlich lysosomaler Proteine kodieren. Die zentrale Bedeutung der parasitären Translationskontrolle zusammen mit der Rolle von eIF3 in der Lysosomenfunktion führte zur Hypothese, dass eIF3 sowohl ein entscheidender Wirts- als auch Pathogenfaktor ist. Im Rahmen dieser Kollaboration wird diese übergreifende Hypothese in drei spezifischen Zielen verfolgt: (i.) Charakterisierung der Funktion von eIF3-Untereinheiten in der selektiven mRNA-Translation in Leishmanien; (ii.) Charakterisierung der Funktion von eIF3-Untereinheiten in der mRNA-selektiven Translation in Makrophagen, (iii.) Charakterisierung der Rolle von eIF3 in der Wirt-Pathogen-Interaktion hinsichtlich Infektivität/Pathogenität. Die Untersuchungen bergen beträchtliches Potenzial, eIF3 sowohl als ein kritischen Faktor für die Pathogenität als auch als eine neue therapeutische Zielstruktur bei Leishmaniose zu erweisen. Zugleich wird die Zusammenarbeit auf dem Gebiet ausgewiesener Arbeitsgruppen in Israel und Deutschland gefördert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländ. Mitantragstellerin: Professorin Dr. Michal Shapira