Immunerkennung und vesikulärer Transfer von HDV-RNA

• Antragstellerin: Professorin Dr. Stephanie Jung
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Webseite: Zur Homepage
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506550754

Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus (HDV) sind ein schwerwiegendes weltweites Gesundheitsproblem. Mehr als 15 Millionen chronisch infizierte Patienten sind hiervon betroffen und weisen ein hohes Risiko für die Entwicklung einer schweren fulminanten Hepatitis mit hohen Letalitätsraten auf. Bislang gibt es trotz dieses dringenden Bedarfs keine kurativen Therapien, sodass die Entwicklung neuer spezifischer Behandlungsmöglichkeiten dringend erforderlich ist. Um dies zu ermöglichen, muss vor allem die Interaktion von HDV mit dem angeborenen Immunsystem besser verstanden werden, welche bislang nur unzureichend erforscht ist. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Melanoma Differentiation-Associated Protein 5 (MDA5) als Rezeptor des angeborenen Immunsystems verantwortlich für eine Erkennung der HDV-Infektion und eine daraus resultierende Zytokinfreisetzung ist. Es ist allerdings bis heute nicht bekannt, welche HDV-assoziierten RNAs von MDA5 erkannt werden. Unser Ziel ist daher die Identifizierung verschiedener immunaktivierender RNAs in einer HDV-Infektionen. Hierzu möchten wir aus HDV-infizierten und HDV-replizierenden Zellen MDA5-gebundene RNAs isolieren und dann durch Sequenzierungen identifizieren (Zielsetzung 1). Im nachfolgenden Verlauf sollen die immunstimulatorischen Eigenschaften dieser RNAs durch die Aktivierung von primären Immunzellen und Reportersystemen verifiziert werden. Die resultierenden Erkenntnisse sollen zu einem besseren Verständnis der HDV-vermittelten Immunaktivierung führen, welche für schwere und häufig fatale Verläufe einer HDV Infektion verantwortlich sind, um neue diagnostische und therapeutische Verfahren zu ermöglichen. In diesem Zusammenhang sind extrazelluläre Vesikel (EVs), welche ein großes diagnostisches Potential aufweisen, von besonderem Interesse. Da EVs nachweislich eine wichtige Rolle bei der Erkennung und Pathogenese von Virusinfektionen durch das Immunsystem spielen, werden wir ihren Einfluss auf die HDV-Erkennung und die daraus resultierenden Immunreaktionen untersuchen. Wir werden EVs aufreinigen, welche von HDV-infizierten Zellen in vitro freigesetzt werden, und ihren RNA-Inhalt charakterisieren (Zielsetzung 2). Insbesondere möchten wir hierbei herausfinden, welche RNA-Sequenzen für eine Aktivierung von nicht-infizierten Immunzellen durch HDV-induzierte EVs verantwortlich sind. Im weiteren Verlauf soll untersucht werden, welche dieser RNA-Sequenzen sich auch in EVs finden, die aus dem Plasma von chronisch HDV-infizierten Patienten aufgereinigt wurden (Zielsetzung 3). Zusammenfassend soll im Rahmen des hier vorgeschlagenen Projekts die RNA- und EV-vermittelte Immunerkennung der HDV-Infektion untersucht werden, um zu einem besseren Verständnis dieser fatalen Erkrankung beizutragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen