Mechanismus und Konsequenzen der Proteinadsorption an Stealth-Nanopartikel bei immunmodulatorischen Reaktionen (B08#)

• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biophysik ; Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316213987

Trotz der erfolgreichen Anwendungen von Nanopartikeln ist wenig zu den molekularen Grundlagen von Nanopartikel/Wirtinteraktionen bei Entzündungen und lebensbedrohlichen Infektionen bekannt, die jährlich Millionen leben weltweit kosten. Die Kontrolle und die zielgerichtete Nutzbarmachung der Interaktionen, die die zelluläre Verteilung und Wirtsreaktion auf Nanopartikelapplikationen bestimmen, ist von fundamentalem Interesse für die medizinische Anwendung von Nanopartikeln. Jedoch sind die zellläre Aufnahme und Verteilung, die biostrukturellen Interaktionen und die immunmodulatorischen Effekte von Nanopartikeln vor allem in Patienten mit systemischen Infektionen, Sepsis, und der daraus resultierenden veränderlicher Plasmaproteinzusammensetzung wenig untersucht. Einer der wichtigsten klinischen Marker für Inflammation und Infektion ist das C-Reaktive Protein (CRP), dessen Serumkonzentration während einer Infektion binnen Stunden um mehr als das 100-fache ansteigen kann. Hohe CRP Serumlevel gehen mit schlechten Patientenprognosen einher. In gemeinsamen Vorversuchen zeigen wir erfolgreich, dass CRP mit Nanopartikeln wechselwirkt und deren aktivierende Interaktion mit THP-1 Monozyten verändert. Aufgrund der großen klinischen und molekularen Bedeutung für den Verlauf von Infektionen und der Immunreaktion, stellt CRP einen herausragenden Kandidaten dar, um die Protein-Polymer-Interaktionen und die daraus resultierenden biologischen Konsequenzen zu untersuchen. Sowohl natives CRP als auch seine intrinsisch ungeordneten Regionen (intrinsically disordered regions, IDRs) haben pro- als auch anti-inflammatorische Effekte. IDRs neigen zu Umstrukturierung bei Kontakt mit biologischen Oberflächen, die mit einer Veränderung der Proteinfunktion einhergehen. Daher erforschen wir die verschiedenen inflammatorischen zellulären Reaktionen von stealth-Nanopartikel-gebundenem und freiem CRP. IDRs kommen in über 40% des humanen Proteoms vor und stellen versatile Interaktionsflächen für Biomoleküle dar. Allerdings ist die Rolle von intrinsicher Unordnung im Zusammenspiel mit Nanopartikeln und Sepsis weitestgehend ungeklärt. Hier werden wir die Wechselwirkungen zwischen Poly(milchsäure-co-glycolsäure)-basierten Poly(ethylenglycol) (PEG) oder Poly(2-ethyl-2-oxazolin) (POx) stealth-Nanopartikeln mit ausgewählten Proteinen, darunter CRP, untersuchen. Die Nanopartikel und deren Modififizierung, als auch die Proteineigenschaften (strukturiert, intrinsisch ungeoordnet) werden systematisch verändert, um Nanopartikel- und Protein-spezifische strukturelle und physikochemische Eigenschaften zu bestimmen, die die PEG/POx-basierten Nanopartikel und deren Wechselwirkungen mit Immunzellen und deren Immunreaktionen beeinflussen. Der Einfluss der stealth-Nanopartikel auf die inflammatorische Reaktion von Immunzellen bei Infektionen wird in vitro und in vivo untersucht, um immunmodulatorische Effekte von Nanopartikeln auf immunmodulatorische Proteine zukünftigt gezielter auszunutzen.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche
• Teilprojekt zu: SFB 1278: Polymerbasierte Nanopartikel-Bibliotheken für die Entwicklung zielgerichteter anti-inflammatorischer Strategien
• Antragstellende Institution: Friedrich-Schiller-Universität Jena
• Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter: Professorin Dr. Ute Hellmich, seit 7/2022; Professor Dr. Adrian Press, seit 7/2022