Natürliche Killerzellen; kritischer Teil der Tumor-Mikroumgebung als Prädiktor, Regulator und Angriffspunkt des Porgresses vom Smoldering Myeloma zum Multiplen Myelom

• Antragstellerin: Dr. Rosa Toenges
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506621199

Das Multiple Myelom (MM) ist eine klonale Plasmazellerkrankung, die etwa 10 % aller hämatologischen Krebserkrankungen ausmacht. Es entwickelt sich fast immer aus den Vorläuferstadien der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) oder des smoldering Myeloma (SMM). Dies lässt auf eine mehrstufige Evolution der Tumorzellen von den ursprünglichen Stadien der Tumorentwicklung bis zur symptomatischen Erkrankung schließen. Bisherige Untersuchungen konnten zeigen, dass MGUS/SMM-Zellen bereits die molekulargenetischen Merkmale aufweisen, welche beim MM zu beobachten sind. Allerdings entwickeln nicht alle Patienten mit MGUS/SMM ein MM. Es besteht daher der begründete Verdacht, dass die weitere Tumorevolution entscheidend von den umgebenden Zellen in der Mikroumgebung abhängt. Hier können unterschiedliche Bedingungen eine klonale Expansion begünstigen oder verhindern. Ein frühzeitiges Eingreifen stellt daher eine attraktive Behandlungsoption dar. Um eine funktionierende Anti-Tumor-Immunüberwachung wiederherzustellen, müssen die klinisch bedeutsamen Veränderungen der Mikroumgebung identifiziert und gezielte Therapien entwickelt werden.Als Teil des angeborenen Immunsystems scheinen natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des MM zu spielen. Die Forschungsgruppe um Professor Irene Ghobrial (Gastinstitut) analysierte single-cell RNA-Sequenzierungsdaten der MGUS/SMM-Mikroumgebung aus Patientenproben und konnte zeigen, dass eine tumorpermissive Immundysregulation bereits im MGUS-Stadium beobachtet werden kann - mit einer auffällig progressiven Zunahme von NK-Zellen, begleitet von einem Veränderung des NK-Zell-Phänotyps. Eine detaillierte und umfassende molekulare Charakterisierung ist unerlässlich, um die Rolle der NK-Zellen genau zu definieren. Eine gezielte Immuntherapie könnte einige der Veränderungen der Mikroumgebung umkehren, die während des Progress von SMM zum MM auftreten. CAR-T-Zelltherapie (Chimeric Antigen Receptor) zeigt vielversprechende Ergebnisse bei MM-Patienten mit einer Komplettremissionsrate von 40 bis 80 %. Schwerwiegende Toxizitäten, hohe Rückfallquoten und eine verzögerte Behandlung aufgrund des langen Herstellungsprozesses schränken jedoch die therapeutische Wirksamkeit ein. NK-CAR-Zellen stellen eine potenzielle Strategie zur Herstellung gezielter allogener Lymphozyten "von der Stange" mit verbesserter Antitumor-Wirksamkeit dar, die für die Behandlung von MM geeignet sind. Unsere Hypothese ist, dass die permissive immunologische Mikroumgebung ein entscheidender Regulator der Krankheitsprogression von SMM zum offenen MM ist. Die Definition dieser Veränderungen ist entscheidend für die Entwicklung von immuntherapeutischen Ansätzen, die die Krankheitsprogression verhindern. Das vorgeschlagene Forschungsprojekt wird die Rolle der NK-Zellen als Teil der Tumormikroumgebung und der Antitumor-Immunantwort determinieren, sowie die Effektivität von NK-CAR-Zellen als gezielte Immuntherapie prüfen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Irene M. Ghobrial