Modulation von Membrantransportern und der Aufnahme von Substanzen durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

• Antragsteller: Professor Dr. Sander Bekeschus
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506635689

Krebs ist eine systematische Evolution bösartiger Zellen mit erworbener Defizienz, das Fortschreiten der Krankheit aufzuhalten. Die Krebsinzidenz steigt mit 14,1 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr weiter an. Das Melanom hat in den letzten zehn Jahren mit 13,1 neuen Fällen pro Jahr und 100.000 Einwohnern in Europa eine kontinuierliche Steigerung der Inzidenz gezeigt. Andere Hautkrebserkrankungen, einschließlich dem Plattenepithelkarzinom (SCC) und Basalzellkarzinom (BCC), haben eine 18- bis 20-mal höhere Inzidenz als das Melanom. Lange konnten Chemotherapie nur eine moderate Wirksamkeit beim Melanom zeigen. Mit der Entwicklung der BRAFV600E-Inhibitoren und neuerdings Immuntherapie gegen beispielsweise PD-1 und PD-L1 wurden bessere klinische Ergebnisse bei Melanompatienten erzielt. Eine Untergruppe von Patienten mit aggressiver Krebs-Erkrankung entwickelt jedoch eine Resistenz gegen bestehenden Therapien. Dies könnte auf die klonale Evolution der Tumorzellen zurückzuführen sein, die durch Akkumulation neuer somatischer Mutationen zu Therapieresistenzen führt. Daher besteht ein grundsätzlicher Bedarf an neuen therapeutischen Strategien sowie einem besseren Verständnis der Regulation von Arzneimittelresistenzen.Kaltes physikalisches Plasma erlangt aufgrund seiner selektiven Wirkung gegen verschiedene Tumorzellentitäten in vitro und in vivo zunehmend Interesse in der Medizin. Dabei konnten aktuelle Studien ziegen, dass diese neuartige medizinische Technologie zur Überwindung von Arzneimittelresistenzen in Tumorzellen in experimentellen Modellen beitragen kann. Mechanistisch wird die biomedizinische Wirkung der physikalischen Plasmaexposition durch die Erzeugung verschiedener reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS/RNS) erreicht, wodurch oxidative Disstress und toxische Effekte in bspw. Mitochondrien zu Apoptose-induzierenden Effekten in Tumorzellen führt. Kürzlich konnten wir zeigen, dass die Kaltplasma-vermittelte Multi-ROS-Behandlung die Expression des organischen Kationen-Transporters SLC22A16 in SK-MEL-28- Melanomzellen hochreguliert, was zu einer verstärkten Aufnahme von Anthracyclinen führte. In einem vorläufigen Screen identifizierten wir, dass die ROS-Behandlung die Expression verschiedener Transporter induziert, die an der Arzneimittelaufnahme über mehrere Tumorzelllinien beteiligt sind. Das Ziel des aktuellen Projekts ist i) die Bestimmung der ROS-induzierten Expression von kationischen (SLC) sowie anionischer (SLCO) Transportern sowie ATP-Bindungskassetten (ABC) in repräsentativen Hautkrebszelllinien nach Multi-ROS-Behandlung), ii) die Identifikation der Redox-abhängigen Signalmechanismen, die an der Expression der Transporter beteiligt sind, und iii) die Untersuchung einer Umkehrung der Arzneimittelresistenz in Hautkrebszellen nach Kaltplasma-Behandlung. Unsere Ziele werden dazu beitragen, ein besseres Verständnis der Redox-Regulation von Arzneimitteltransportern in Hautkrebszellen zu erlangen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen