Rolle der Itaconate/Nrf2 Achse für die epigenetische und metabolische Steuerung von neonatalen Makrophagen

• Antragstellerin: Dr. Kim Karena Ohl
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507091292

Das Immunsystem im Neugeborenen unterscheidet sich quantitativ wie qualitativ vom Immunsystem des erwachsenen Organismus. So verfügen Neugeborene über Mechanismen, die das angeborene Immunsystem limitieren und somit die Kolonisierung mit kommensalen Bakterien ermöglichen. Eine zentrale Rolle in der Immunabwehr spielen Makrophagen, die nicht nur Pathogene beseitigen sondern auch andere Immunzellen instruieren. Makrophagen sind funktional sehr plastisch, in Abhängigkeit von umgebenden Signalen können sie pro- oder anti- inflammatorische Phänotypen annehmen. Es gibt vermehrt Hinweise darauf, dass mitochondriale Atmung, reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und metabolische Signalwege den Phänotyp von Immunzellen und insbesondere Makrophagen determinieren. In diesem Zusammenhang spielt Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) eine zentrale Rolle. Im aktivierten Makrophagen durch den Immunmetaboliten Itaconat induziert, induziert Nrf2 anti-inflammatorische Reaktionen zum einen durch die Suppression inflammatorischer Zytokine, aber auch durch die Regulation des Redox-Metabolismus und die Modulation metabolischer Signalwege. Zahlreiche Studien, darunter unsere eigenen, zeigen, dass neonatale Monozyten und Makrophagen einen komplett veränderte Phänotyp aufweisen, der durch eine reduzierte Produktion inflammatorischer Zytokine und eine reduzierte Glykolyse und Laktaktproduktion im Vergleich zu adulten Makrophagen charakterisiert ist. Zusätzlich dazu beobachteten wir eine hohe Nrf2 Expression in neonatalen Monozyten und konnten kürzlich zeigen, dass Nrf2 in LPS-induzierter Sepsis Toleranzmechanismen vermittelt. Zentrale Fragen dieser Beobachtungen sind: Ist die neonatale Toleranz von Vorteil oder schädlich für Neugeborene im Falle von Infektionen? Welche molekularen und metabolischen Mechanismen liegen diesen drastisch veränderten angeborenen Immunantworten zugrunde? Um die Fragen zu adressieren werden wir zentrale Bestandteile des neonatalen Immunsystems analysieren, indem wir metabolische, transkriptionelle und epigenetische Mechanismen mit Fokus auf Nrf2 in neonatalen Makrophagen untersuchen. Dazu werden wir ein metabolisches Profil von neonatalen Makrophagen mit Nrf2 Überexpression oder Nrf2 Knock-Down mittels metabolischer Flux-Analysen und Metabolit-Analysen erstellen. Die epigenetischen Analysen werden durch globale DNA Methylierungs-Analysen, ATAC Sequenzierung zur Bestimmung der genomweiten Chromatinzugänglichkeit und Analysen der Histon-Azetylierung/-Methylierung mittels Chromatinimmunpräzipitation durchgeführt. Die funktionelle Relevanz der so identifizierten Signalwege und speziell des Nrf2 Signalweges werden wir in experimentellen neonatalen Sepsis-Modellen mit konditionalen knock-out Maus-Stämmen bestimmen. Zusammenfassend ist dieser Antrag eine ausführliche Analyse der der molekularen und metabolischen Regulation von neonatalen Makrophagen und wird einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis neonataler Immunreaktionen leisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Luxemburg
• Partnerorganisation: Fonds National de la Recherche
• Kooperationspartner: Dr. Johannes Meiser