Identifikation zellulärer Mechanismen des protektiven Effekts des Neprilysin-Inhibitors Sacubitrilat auf den kardiomyozytären Kalziumstoffwechsel und arrhythmogene Trigger

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Thomas Fischer
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507130856

Mit dem Medikament Entresto (Sacubitril/Valsartan) steht seit einigen Jahren ein zusätzlicher Wirkstoff zur Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz zur Verfügung. Es handelt sich um ein Kombinationsmedikament, das zusätzlich zur Angiotensin-Rezeptor-Blockade den Abbau natriuretischer Peptide durch Neprilysin hemmt (Angiotensin-Rezeptor-Blocker/Neprilysin-Inhibitor, ARNI). In der PARADIGM-HF Studie konnte ein Mortalitäts-Benefit im Vergleich zur Standardtherapie nachgewiesen werden. Weitere Studien zeigten zudem einen antiarrhythmischen Effekt einer ARNI-Therapie mit reduzierter Zahl ventrikulärer Arrhythmien und ICD-Schocks. Der zelluläre Mechanismus der antiarrhythmischen Wirkung von Sacubitrilat ist jedoch nach wie vor unklar. In einer Studie unserer Arbeitsgruppe konnten wir zeigen, das Sacubitrilat/Valsartan direkte antiarrhythmische Effekte an isolierten murinen und humanen Kardiomyozyten ausübt, indem es die arrhythmogene, diastolische Undichtigkeit des zellulären Kalziumspeichers (Sarkoplasmatisches Retikulum, SR) reduziert, ohne die systolische Kalziumfreisetzung und Inotropie zu beeinträchtigen. Dieser Effekt konnte in gleicher Weise durch alleinige Behandlung mit Sacubitrilat nachgewiesen werden. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass Sacubitrilat zu einem Anstieg des zellulären Signalmoleküls cGMP führt. Ziel des Forschungsvorhabens soll es sein, die Signalwege zu entschlüsseln, über die Sacubitrilat den Kalziumstoffwechsel und zelluläre Arrhythmien positiv beeinflusst. Hier kommt eine auto-/parakrine Wirkung natriuretischer Peptide (ANP/BNP, CNP) über verschiedene NP-Rezeptoren (GC-A, GC-B, NPR-C) in Frage. Zur Aufschlüsselung stehen uns KO-Mausmodelle (GC-A, GC-B) sowie spezifische Inhibitoren und Aktivatoren zur Verfügung. Zusätzlich sollen mögliche direkte Effekte auf den cGMP-Abbau durch Interaktion mit Phosphodiesterasen überprüft werden. Mittels Radioimmuno-Assays, Konfokalmikroskopie, Epifluoreszenzmikroskopie sowie Western-Blots sollen die Effekte einzelner, der Behandlung mit Sacubitrilat nachgeschalteter Signalkaskaden auf intrazelluläre cGMP-Spiegel, den Kalziumstoffwechsel sowie die Phosphorylierung regulatorischer Enzyme der elektromechanischen Kopplung detailliert untersucht werden. Die Identifikation des zellulären Mechanismus der antiarrhythmischen Wirkung von Sacubitrilat kann von großer Bedeutung für die Entwicklung innovativer antiarrhythmischer Therapien sein. Dies ist aus klinischer Sicht von enormer Bedeutung, da aktuell auch weiterhin zur medikamentösen antiarrhythmischen Therapie bei Herzinsuffizienz lediglich Amiodaron zur Verfügung steht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen