Integrative Immungenetik: Auf dem Weg zur Entwicklung einer immunspezifischen Therapie für die primär sklerosierende Cholangitis

• Antragsteller: Professor David Ellinghaus, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik ; Gastroenterologie ; Medizininformatik und medizinische Bioinformatik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507145175

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine seltene, chronisch entzündliche Erkrankung der intra- und extrahepatischen Gallengänge, die zu einer langfristigen Entzündung und Fibrose der Gallengänge führt. Derzeit gibt es keine wirksame Therapie für die PSC, und die meisten Patient*innen benötigen aufgrund des fortschreitenden Charakters der Krankheit eine Lebertransplantation. Trotzdem kann es zu einem Wiederauftreten der Krankheit kommen. Der Antragsteller hat als Mitglied der International PSC Study Group (IPSCSG) in den letzten Jahren mehrere genomweite Assoziationsstudien (GWAS) für PSC durchgeführt und dabei insgesamt 23 genomweit signifikante Risikoloci für PSC identifiziert. Eine Identifizierung der genauen genetischen Prädisposition sowie ein molekulares Verständnis einer möglichen Antigen- und Patienten-spezifischen Immunantwort sind für PSC Patient*innen nun dringend erforderlich, um personalisierte Therapien zu entwickeln. Ziel des Projekts ist es, die tatsächlich ursächlichen Gene, genetischen Varianten und Transkripte, die die Entwicklung der PSC in krankheitsrelevanten Zellen und Geweben vorantreiben, im Detail zu identifizieren sowie potenziell ursächliche endogene Peptid-Antigene zu ermitteln. Zu diesem Zweck wird eine genetische Feinkartierung für die humane Leukozyten-Antigen-Region (HLA; Chromosom 6p21), die Immunglobulin-ähnliche Rezeptor-Region (KIR; 19q13.42) und 22 bereits etablierte Nicht-HLA-Risikoloci durchgeführt, wobei genomweite Daten von insgesamt 3.408 PSC Patient*innen und 34.213 gesunden Kontrollen verwendet werden, gefolgt von HLA-KIR- und HLA/Nicht-HLA-Interaktionsanalysen (Epistasis). Eine Analyse von neu generierten Whole Exome Sequencing (WES) Daten von 877 deutschen PSC Patient*innen und 3.449 gesunden Kontrollpersonen wird dazu beitragen, ursächliche Gene und proteinkodierende Risikovarianten innerhalb und außerhalb bekannter Risikoloci zu identifizieren. Netzwerkbasierte Screenings in Kombination mit Arzneimitteldatenbanken werden durchgeführt, um Wirkstoffe vorzuschlagen, die für den Einsatz bei PSC in Frage kommen. Unter Verwendung von gewebeübergreifenden Expressions-Imputationsmodellen durch gleichzeitige Modellierung von Whole Genome Sequencing (WGS)- und RNA-Sequenzierungsdaten (RNA-seq) aus Blut-, Leber- und Darmgewebe werden transkriptomweite Assoziationsstudien (TWAS) für PSC Patient*innen und Kontrollen durchgeführt, um eine Bestimmung von krankheitsassoziierten Genen zu erleichtern. Peptidomweite Assoziationsstudien (PepWAS), Peptidbindungsvorhersagen und Peptidelutionsexperimente werden durchgeführt, um mögliche krankheitsrelevante (endogene) Peptide und individuelle in-silico Immunpeptidome für 877 deutsche PSC Patient*innen und 3.449 Kontrollen zu erstellen. Schließlich werden die Ergebnisse der immungenetischen Analysen so aufbereitet, dass klinische Forscher*innen darauf aufbauend funktionelle Folgeexperimente durchführen und neue individuelle Therapieansätze entwickeln können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen