Das endoplasmatische Retikulum als entscheidender Regulator der Homöostase der hämopoetischen Nische

• Antragsteller: Professor Dr. Robert A.J. Oostendorp
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507292932

Als Reaktion auf Stressfaktoren entwickeln sich Hämatopoietische Stammzellen (HSZ) zu Blutzellen aller Art. Die Mikroumgebung des Knochenmarks (KM) (auch KM-Nische genannt) erhält diese Stammzellfähigkeit zur multilinien Repopulation (LTR), während der gesamten Lebensdauer des Organismus aufrecht. Es ist bekannt, dass die LTR-Fähigkeit der HSZ bei chronischem Stress (Infektionen oder Entzündungen) und im Alter stark reduziert ist. Es ist jedoch noch weitgehend unklar, wie Stimuli aus der KM-Nische die LTR-Fähigkeit und die Selbsterneuerung von HSZs bewirken und aufrechterhalten. Unsere Arbeitsgruppe arbeitet an Mausmodellen, in denen spezifische Veränderungen in der BM-Nische eine Reduktion der LTR-Fähigkeit in HSZ zur Folge hat. In diesem Projekt untersuchen wir einen Mausstamm mit Sfrp1-Gendeletion in Osterix-exprimierenden Osteoprogenitorzellen (OS1Del/Del-Mäuse). Unsere Aufgabe ist es zu untersuchen, wie Veränderungen in den KM-Nischenzellen, ihre Kommunikation mit den HSZ und ihre Fähigkeit, die LTR dieser Zellen aufrechtzuerhalten, beeinflusst.Unsere vorläufigen Daten von Transkriptom Analysen der OS1Del/Del-Mäuse, zeigen eine Deregulierung der endoplasmatischen Proteostase in Osteoprogenitorzellen. Weitere Validierungsstudien bestätigten die Abnahme an Proteostase-Faktoren auf Proteinebene sowie deutlich eingeschränkte Proteinabbauprozesse in KM-Nischenzellen von OS1Del/Del-Mäusen. Die Proteostase ist nicht nur bezüglich des Abbaus fehlgefalteter Proteine ein wichtiger biologischer Zellprozess, sondern steuert auch die Sekretion der Proteine in den extrazellulären Raum. Somit könnte die endoplasmatische Proteostase ein entscheidender Faktor bei der Regulierung der Kommunikation zwischen KM-Nischenzellen und HSZ sein. Hier werden wir der Einfluß einzelner Mediatoren im endoplasmatischen Proteostaseprozess auf das Sekretom und die HSZ, identifizieren. Darüber hinaus werden wir OS1Del/Del-Mäuse behandeln, mit dem Ziel, die endoplasmatische Proteostase-Fähigkeit der KM-Nische wiederherzustellen und die LTR-Fähigkeit der HSZ zu verbessern. Es ist ein langfristiges Ziel dieser Forschung, nischenorientierte Strategien zu finden, um die Erschöpfung potenter HSZ bei chronischem Stress (Infektionen oder Entzündungen) und bei Alterung zu verhindern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen