Die Rolle von SOCS1 Mutationen bei der Pathogenese von Hodgkin Lymphomen und Diffus großzelligen B-Zell Lymphomen

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Bräuninger; Professor Dr. Roland Schmitz
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507302435

SOCS1 ist häufig in von Keimzentrums-B-Zellen abstammenden Lymphomen mutiert, zwischen verschiedenen Lymphom Entitäten bestehen aber signifikante Unterschiede in der Prävalenz und im Mutationsmuster. Unter Verwendung sensitiver Sequenzierungstechniken, die für die Analyse des GC-reichen SOCS1 Lokus geeignet sind, haben wir SOCS1 Mutationen in mehr als 80% der pädiatrischen Hodgkin Lymphome (HL) und etwa 40% der diffusen großzelligen B-Zell Lymphome (DLBCL) nachgewiesen. Zudem konnte in einer aktuellen Studie gezeigt werden, dass die SOCS1 Inaktivierung in ex-vivo kultivierten Keimzentrums-B-Zellen eine Immortalisierung dieser Zellen bewirkt. Es ist daher wahrscheinlich, dass die SOCS1 Inaktivierung ein wichtiges und möglicherweise initiales Ereignis in der Pathogenese dieser Lymphome ist. Ziel unseres Vorhabens ist deshalb eine umfassende Untersuchung der Rolle von SOCS1 Mutationen in der Pathogenese von HL bei pädiatrischen und adulten Patienten sowie DLBCL durchzuführen. Wir planen 1) eine vergleichende Studie zur Prävalenz und zum Muster von SOCS1 Mutationen bei Kindern und Erwachsenen mit klassischem HL und DLBCL mit umfänglichen Patienten Kohorten und mit einer sensitiven Sequenzierungstechnik, die für den GC-reichen SOCS1 Lokus geeignet ist, 2) unter den detektierten SOCS1 Varianten unter Verwendung eines neu entwickelten Algorithmus die funktionell relevanten SOCS1 Mutationen zu identifizieren, 3) die Auswirkungen der SOCS1 Inaktivierung in primären kultivierten Keimzentrums-B-Zellen hinsichtlich Proliferation, Apoptose, genomischer Stabilität, Akkumulation weiterer Mutationen, Veränderungen im Transkriptom und Aktivierung von Signalwegen zu untersuchen, 4) die Auswirkungen funktionell relevanter SOCS1 Mutationen in kompetitiven ORF-Screens in Zelllinien verschiedener Lymphome und kultivierter primärer humaner Keimzentrums-B-Zellen mit unterschiedlichen SOCS1 Genotypen zu untersuchen, 5) die Koexpression von SOCS1 Isoformen und potenziell onkogenen Varianten anderer Gene in Zelllinien und kultivierten humanen Keimzentrums-B-Zellen, um synergistische Effekte zu identifizieren, 6) einen genomweiten CRISPR/Cas9-Screen in DLBCL-Zelllinien, um synergistische Effekte zu identifizieren. Die Anwendung dieser komplementären Ansätze struktureller und funktioneller Genomik wird relevante neue Aspekte der Pathogenese von Keimzentrums-B-Zell-Lymphomen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Kooperationspartner: Professor Dr. Stefan Gattenlöhner; Professor Dr. Alexander Goesmann; Professor Dr. Daniel Hodson