Entschlüsselung der Funktion von Nuclear Speckles in 3D-Genomarchitektur

• Antragstellerin: Dr. Tugce Aktas, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507866755

Der Zellkern menschlicher Zellen ist in funktionelle DNA- und Proteineinheiten unterteilt, die wichtige biologische Prozesse in streng regulierter Form ausführen. Bio-molekulare Kondensate sind membranlose Formationen, die eine wesentliche Rolle bei der Kompartimentierung biochemischer Reaktionen in Zellen spielen. Nukleare Speckles (NS) gehören zu den auffälligsten Kondensaten im menschlichen Zellkern und spielen eine Rolle bei der Regulierung der Transkription, der RNA-Verarbeitung und des Exports. Zudem korreliert eine hohe Transkriptionsrate eines Genortes mit der Nähe zum NS im dreidimensionalen Raum. Die meisten dieser Zusammenhänge zwischen NS und der Regulierung der Genexpression stammen jedoch aus kor-relativen Studien, insbesondere in Ermangelung direkter Beweise aus einem NS-abwesenden Zellzustand. Wir haben zwei evolutionär konservierte, große und ungeordnete Proteine, SON und SRRM2, als die wesentlichen Proteine für die NS-Bildung identifiziert. Diese Entdeckung ermöglicht es uns nicht nur, die Funktion von NS beim Menschen zu untersuchen, sondern eröffnet auch neue Möglichkeiten zur Untersuchung der Evolution von NS und ihrer Funktionen. Das Hauptziel des hier vorgeschlagenen Projekts besteht darin, anhand von Nukleare Speckles als Modell, zwei Kompartimentierungsprozesse des Zellkerns —Chromatintopologie und bio-molekulare Kondensate— zusammenzubringen. Wir werden die Rolle von NS in der Kernarchitektur untersuchen und Ver-bindungen zwischen ihrer Rolle bei der RNA-Verarbeitung und der Kernarchitektur herstellen. Diese Arbeit wird auf Fruchtfliegen ausgeweitet, um evolutionäre Parallelen zwischen Genexpressionsprogrammen und der Kernarchitektur zu finden. Da Funktionsverlustmutationen von SON bei menschlichen Patienten mit intellektueller Behinderung und Entwicklungsverzögerung festgestellt wurden, wird das vorgeschlagene Projekt die Möglichkeit bieten, ein besseres mechanistisches Verständnis des Krankheitsphänotyps zu erlangen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2202: 3-D-Genomarchitektur in Entwicklung und Krankheit