Endogene Retroviren in der Genomorganisation während der frühen Embryogenese

• Antragsteller: Dr. Denes Hnisz, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507881362

Die 3D-Organisation des Genoms spielt eine wesentliche Rolle bei der Kontrolle von Genexpressionsprogrammen, und viele neuere Studien haben sich auf den Beitrag von nukleare Proteinen zur 3D-Genomorganisation konzentriert. Hier schlagen wir vor, die Rolle von notorisch mysteriöse und reichlich vorhandener repetitiver DNA-Elemente, die von endogenen Retroviren (ERVs) stammen, bei der Genomorganisation in pluripotenten Stammzellen zu untersuchen. ERVs werden durch Heterochromatin in Stammzellen unterdrückt, aber während der Embryonalentwicklung und in verschiedenen Krankheitskontexten vorübergehend transkribiert. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass transkribierte ERVs Chromatinkontakte über große Entfernungen mit transkribierten Genen eingehen können, aber die biologische Rolle und Bedeutung dieser Kontakte ist unbekannt. In der vorgeschlagenen Arbeit werden wir den Beitrag von durch Heterochromatin-Adapterproteine vermittelten Kontakten zur ERV-Repression in murinen embryonalen Stammzellen untersuchen; und wir werden die Komponenten und molekularen Mechanismen identifizieren, die von transkribierten ERVs verwendet werden, um Kontakten mit zellulären Genen zu vermitteln. Wir werden das TRIM28-Heterochromatin-Adapterprotein, das ERVs bindet, mutagenisieren und genomische Interaktionen und ERV-Transkription genomweit in embryonalen Stammzellen messen. Darüber hinaus werden wir Transkriptionsfaktoren, die ERVs binden, systematisch elimineren, von ERVs produzierte RNA-Spezies eliminieren, und die Auswirkungen der Störungen auf die Genomorganisation und -transkription bestimmen. Die Ergebnisse werden neue Einblicke in die Beiträge von ERVs zur 3D-Genomorganisation liefern und letztendlich ein neues Licht auf die Mechanismen werfen, die transponierbare Elemente bei der Gestaltung von Säugetiergenomen auf evolutionärer Ebene involvieren.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2202: 3-D-Genomarchitektur in Entwicklung und Krankheit