Entschlüsselung der Funktion der räumlichen Organisation des Heterochromatins bei der Reaktion auf Umwelteinflüsse in der frühen Lebensphase in C. elegans

• Antragstellerin: Daphne Selvaggia Cabianca, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507935196

Die räumliche Anordnung von transkriptionell aktivem Euchromatin und reprimiertem Heterochromatin ist nicht zufällig und ermöglicht eine funktionelle Aufteilung des Genoms. Heterochromatin wird aktiv in der Kernperipherie sequestriert, während Euchromatin zentral angeordnet ist. Die Funktion der 3D-Chromatinorganisation ist jedoch noch weitgehend unbekannt, da die räumliche Chromatinorganisation nicht selektiv gestört werden kann, während andere Kernprozesse unverändert bleiben. In diesem Antrag nutzen wir den Fadenwurm C. elegans, den einzigen Organismus, in dem bisher ein spezifischer perinukleärer Anker des Heterochromatins, CEC-4, identifiziert wurde, um die räumliche Verteilung des Heterochromatins global zu stören und die Folgen für die Gewebeintegrität und Gesundheit zu entschlüsseln. Trotz einer globalen Störung der räumlichen Genomorganisation führt die Ablation von CEC-4 nicht zu einer globalen Transkriptionsveränderung, und CEC-4-Mutanten zeigen unter optimalen Wachstumsbedingungen keinen Phänotyp, außer, sie werden durch einen äußeren Transkriptionsreiz beeinflusst. Daher ergibt sich die faszinierende Möglichkeit, dass die räumliche Kompartimentierung des Chromatins bei der Koordinierung der Transkriptionsantwort auf nicht programmierte Reize eine Rolle spielt. So sind Tiere in ihrem natürlichen Umfeld ständig Umweltfaktoren ausgesetzt, die gravierende Änderungen der Genexpression bewirken. Jedoch ist nicht bekannt, wie sich Umwelteinflüsse auf die räumliche Genomorganisation auswirken und ob dies wesentlich zur Stressreaktion beiträgt. Unsere ersten Daten indizieren, dass eine genaue räumliche Trennung von Eu- und Heterochromatin tatsächlich funktionell ist, wenn Tiere Umweltstress ausgesetzt sind. In diesem Antrag planen wir, die funktionelle Interaktion zwischen Umwelt und 3D-Chromatinorganisation weiter zu charakterisieren. Konkret werden wir cec-4-Mutanten und wt-Tiere Umweltstress aussetzen und i) die Interaktionen zwischen Genom und Kernlamina, ii) die Chromatinzugänglichkeit und iii) die Genexpression während des Stresses und nach der Erholung in zwei verschiedenen Geweben messen, damit wir bestimmen können, wie verschiedene Zelltypen innerhalb eines Organismus auf denselben Umweltreiz reagieren. Interessanterweise kann bei mehreren Spezies ein früher Stress im Leben spätere Lebensereignisse beeinflussen, dessen Mechanismen noch weithin unklar sind. In dieser Studie werden wir Gene identifizieren, die während der Stressreaktion in Abhängigkeit von der räumlichen Chromatinverteilung verschieden reguliert werden, und ihre Folgen auf die Entwicklung und Alterung im späteren Leben nach Wiederherstellung optimaler Wachstumsbedingungen bestimmen. Um die Ziele zu erreichen, wird mein Team mikroskopische, molekulare und genetische Ansätze anwenden. Da alle Organismen, einschließlich des Menschen, ständig Umweltveränderungen unterliegen, dürfte diese Studie eine enorme Tragweite haben.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2202: 3-D-Genomarchitektur in Entwicklung und Krankheit