Entschlüsselung von Zelltod-abhängigen zellautonomen Signalmechanismen und interzellulärer Kommunikation in der Geweberegeneration

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Catherin Niemann
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507956072

Eine koordinierte Regulation von Proliferation, Differenzierung und Zelltod gewährleistet eine normale Organentwicklung und ist lebenslang ausschlaggebend für den Erhalt und die Funktion von Geweben. Im Hautepithel stellt die Antwort der Zellen auf gefährdende Einflüsse aus der Umwelt mittels Zelltod nicht nur einen wesentlichen Schutzmechanismus vor Schädigungen dar, er spielt auch eine entscheidende Rolle in der Hautregeneration, z.B.im Rahmen der der zyklischen Haarerneuerung. So hängt die Regressionsphase des Haarzyklus (Catagen) von der Koordination verschiedener Zelltodmodalitäten ab, die bis heute nicht ausreichend verstanden sind. Haarerneuerung, Regeneration und Reparatur des Hautepithels werden durch Stammzellen (SZ) der Haarfollikel (HF) getriggert. Darüber hinaus wurden HF SC auch als wichtige Ursprungszelle für Hautkrebs identifiziert. Dementsprechend stellt die Entschlüsselung der grundlegenden Mechanismen der Zelltodregulation von SZ eine wesentliche Aufgabe und Herausforderung unserer Forschung dar. So wurde kürzlich gezeigt, dass Zelltodregulation die Anzahl von SZ und die Zusammensetzung der SZ-Kompartimente kontrolliert. Unsere eigenen Arbeiten zeigten, dass der anti-apoptotische Faktor Bcl-2 eine Subpopulation von HF SZ vor frühzeitigem Verlust schützt.Das übergreifende Ziel dieses Projektantrages ist es, sowohl Zelltod-abhängige zellautonome Signalwege als auch Mechanismen der interzellulären Kommunikation während der apoptotischen Haarzyklusphase und der Gewebereparatur systematisch zu entschlüsseln. Dafür dienen Zelltod-defiziente Mäuse, die Bcl-2 spezifisch im Hautepithel oder HF SZ überexprimieren (Bcl-2EOE, Bcl-2Lgr5OE Mäuse) als Model. Bcl-2EOE Tiere zeigen eine epitheliale Zelltodblockade spezifisch im Catagen, was zu einer Vergrößerung des SZ-Kompartiments in der HF-Wulst führt. Erstaunlicherweise durchlaufen die HF trotz Zelltodblockade den Retraktionsprozess, was verdeutlicht, dass Zelltod nicht der primäre Verursacher einer HF-Regression ist. In Konsequenz kommt es zur deutlichen Störung der Haarerneuerung und zeigt, dass eine korrekte Regulation von Bcl-2 und Zelltod unabdingbar für einen normalen Ablauf der Geweberegenration sind. Basierend auf diesem Model adressieren wir folgende Fragen: Welche Zellpopulation wird im Catagen eliminiert? Wie wirken sich Veränderungen des SZ-Kompartiments auf die Wundheilung und Gewebereparatur aus? Darüber hinaus untersuchen wir die Bedeutung des HF Zelltods für die umgebenen Zellen, mit Fokus auf Fibroblasten, Immun- und Fettzellen Die umfängliche Nutzung verschiedener genetischer, molekularer, biochemischer und zellulärer Analysemethoden wird zu einem besseren Verständnis der physiologischen Rolle des Zelltods führen und Zelltod-spezifische Mechanismen der Geweberegeneration systematisch entschlüsseln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen