Gerinnungsfaktoren und Glykoprotein Ib alpha auf Blutplättchen: Ein thrombo-inflammatorischer Knoten-punkt der vaskulären Dysfunktion und Krankheit (FACT-GP VASC)

• Antragsteller: Professor Dr. Philip Wenzel
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508032346

Es gibt eine Evidenzlücke, auf welche Weise die kombinierten entzündlichen Wirkungen von Gerinnungsfaktoren und Blutplättchen die Pathogenese von Herz-Kreislauf-Erkrankungen modulieren. In Vorarbeiten konnten wir eine physiologische Rolle der FIIa-FXI-Rückkopplungsschleife unter Beteiligung des Blutplättchenglykoprotein Ib alpha (GPIbα) bei der Gefäßerkrankung Arterielle Hypertonie zeigen, interessanterweise in Abwesenheit einer Blutgerinnselbildung. In FACT-GP VASC werde ich die Wechselwirkung von von-Willebrand Faktor (vWF), FXI, FIIa und GPIbα bei Gefäßentzündungen entwirren. Unter Verwendung von gentechnisch veränderten Mäusen, die entweder keine vWF- oder FIIa-Bindung an das GPIbα aufweisen, sowie innovativer intravitaler Bildgebungstechniken und Thrombingenerierungs-Tests werde ich herausfinden, was erforderlich ist um die FIIa-FXI-Rückkopplungsverstärkungsschleife zu ermöglichen und um Gefäßentzündungen voranzutreiben (Ziel I). Unter Verwendung von Antisense-Oligonukleotid-Depletion-Techniken werde ich die Rolle von Prä-Kallikrein und Kininogen genauer definieren, um konvergierende oder synergistische Wege zu untersuchen, die die vaskulären Schutzwirkungen der FXI-Hemmung vermitteln könnten. Als nächstes werde ich Konzept und Techniken auf das Modell des chronischen Myokardinfarkts übertragen, das durch Angiotensin II-abhängige Gefäßentzündungen gekennzeichnet ist. Damit möchte ich nachweisen, dass bestimmte Ligandeneigenschaften von GPIbα den Gefäßschutz ohne gestörte Wundheilung oder Blutung vermitteln (Ziel II).Meine Forschung betritt daher neue und großteils unbekannte wissenschaftliche Gebiete. Ich möchte GPIbα als ein bislang nicht genutzte medikamentöses Zielstruktur bei Gefäßentzündungen jenseits der Hämostase etablieren. Die Forschungsergebnisse könnten einen großen Einfluss auf Menschen haben, die an Herz-Kreislauf-Erkrankungen leiden, der weltweit führenden Ursache für Morbidität und Mortalität.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen