Funktionelle Relevanz des TRAIL-TRAIL Rezeptor Systems für das Transplantatüberleben vaskularisierter Organe

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Katharina Beyer; Professorin Dr. Katja Kotsch, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508048437

Im Kontext der Tumorforschung ist das Protein tumor necrosis factor (TNF) a related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) bereits umfangreich untersucht worden. Es existieren für TRAIL im human System zwei Rezeptoren mit einer funktionellen Todesdomäne, um Apoptose induzieren: TRAIL Rezeptor 1 (TRAIL-R1, DR4) und TRAIL Rezeptor 2 (TRAIL-R2, DR5). In der Maus existiert hingegen nur der Rezeptor DR5, welcher mit dem humanen Rezeptor strukturell nicht identisch ist. Neben seiner ursprünglichen Bedeutung für die Apoptoseinduktion, konnte in chronisch-entzündlichen als auch in Autoimmunerkrankungen eine immunmodulatorische Rolle für TRAIL nachgewiesen werden. So führt die Bindung von TRAIL an seine Rezeptoren zu einer Regulation des T Zellkompartments, in dem beispielsweise TRAIL zu einer erhöhten Apoptoserate von autoreaktiven T Zellen und zu einer gesteigerten immunsuppressiven Kapazität regulatorischer T Zellen führt. TRAIL hat aber nicht nur einen Einfluss auf T Zellen, sondern spielt auch für Natürliche Killerzellen (NK) eine wichtige Rolle. So können humane, hepatische NK Zellen TRAIL hochregulieren, welches sie zum Killing von autologen, DR5 exprimierenden Hepatozyten befähigt. Folglich ist TRAIL in multiple Mechanismen involviert, welche für eine Toleranzinduktion als auch für die Eindämmung einer Entzündungsreaktion ausschlaggebend sind. Diese Mechanismen sind auch von fundamentaler Bedeutung für die Immunantwort gegenüber allogenen Transplantaten im Rahmen einer soliden Organtransplantation (SOT). Unsere präliminären Daten in einem Nierentransplantationsmodell der Maus zeigen, dass TRAIL als auch DR5 auf T und NK Zellen, welche aus dem Transplantat am Tag 7 post transplantationem isoliert wurden, im Zuge der allogenen Immunantwort deutlich herunterreguliert sind. Im klinischen Kontext können wir dokumentieren, dass TRAIL deutlich geringer auf T Zellen des peripheren Blutes von Dialysepatienten als auch nierentransplantierten Patienten exprimiert ist, als im Vergleich zu gesunden Spendern. Das wesentliche Ziel des vorliegenden Projektes ist daher die funktionelle Rolle des TRAIL/TRAIL Rezeptor Pathways im Kontext der SOT zu untersuchen. Hierfür werden wir im Rahmen einer umfassenden Charakterisierung unter Verwendung von TRAIL defizienten Mäusen den Einfluss von TRAIL für die zelluläre Komposition potentieller renaler Transplantate analysieren. Weiterführend beabsichtigen wir die Bedeutung des TRAIL/TRAIL Rezeptor Systems für das Transplantatüberleben im experimentellen Nieren- und Herztransplantationsmodell zu adressieren, um abschließend die TRAIL/TRAIL Rezeptor Expression bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sowie nierentransplantierte Patienten zu untersuchen. Wir erwarten, dass unsere Ergebnisse maßgeblich zu einem Verständnis des bislang in der Transplantation unbeachteten TRAIL/TRAIL Rezeptor Pathways beitragen, um alternative Targets der Immunmodulation für ein verlängertes Transplantatüberleben zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen