Das Geschlecht als biologische Variable der Alloimmunität

• Antragstellerin: Dr. Friederike Martin
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508048528

Das Empfänger-Geschlecht beeinflusst die Immunantwort und damit das Ergebnis und den langfristigen Erfolg nach allogener Organtransplantation. Kürzlich publizierte Daten zeigen, dass das 5-Jahres Transplantatüberleben junger Empfängerinnen von Nierentransplantaten geringer ist als das von gleichaltrigen männlichen Empfängern. Im Gegensatz dazu zeigt sich ein besseres Transplantatüberleben bei alten Empfängerinnen verglichen mit altersgleichen männlichen Empfängern. Basierend auf diesen klinischen Daten entwickelten wir ein experimentelles Modell zur weiteren Untersuchung unserer Beobachtungen. Hier zeigte sich, dass nach allogener Haut- und Herztransplantation in Mäusen der Östrogenspiegel einen relevanten Einfluss auf die Differenzierung und Aktivierung von CD4+ T-Zellen hat und somit die Immunantwort beeinflusst. So konnte bei hohen Östrogenspiegeln eine pro-inflammatorische, bei niedrigen Spiegeln eine anti-inflammatorische Immunreaktion beobachtet werden. Da sich Östrogenspiegel zwischen Männern und Frauen unterscheiden und sich insbesondere bei Frauen im Laufe des Lebens verändern, weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass die Immunreaktion nach allogener Transplantation durch geschlechts- und altersspezifische Aspekte beeinflusst wird. Ziel des hier vorgestellten Projekts ist es, die zellulären und molekularen Abläufe zu untersuchen, die zu diesen östrogen- und damit geschlechtsabhängigen Unterschieden der Alloimmunität führen. Im ersten Versuchsteil wird der Effekt unterschiedlicher Östrogenspiegel auf die verschiedenen, an der Alloimmunantwort beteiligten Immunzellen untersucht. Dies geschieht auf molekularer Ebene mittels Einzelzell RNA Sequenzierung und angeschlossener „pathway enrichment“ Analyse von Immunzellen nach allogener Herztransplantation (HTx) im Mausmodell.Östrogene vermitteln ihre Wirkung vornehmlich über die Östrogenrezeptoren ERα und ERβ, im Falle von Immunzellen vor allem über ERα. Im zweiten Versuchsteil wird daher der Einfluss ERα-vermittelter Östrogen-Effekte auf die Alloimmunantwort untersucht. Da ERα in hohem Maße in T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen (APCs) exprimiert wird, gehen wir davon aus, dass die durch ERα vermittelte Wirkung von Östrogenen auf CD4+ T Zellen und CD11c+ APCs von großer Bedeutung für die Immunreaktion nach Transplantationen ist. Zur Verifizierung dieser Hypothese verwenden wir ein CD4+ und CD11c+ Zell spezifisches ERα Knockout Mausmodell, in dem wir den Einfluss verschiedener Östrogenspiegel auf das Transplantatüberleben und die Differenzierung von T-Zellen und dendritischen Zellen nach allogener HTx untersuchen. Eine Transkriptom-Analyse mittels RNA-Sequenzierung soll Aufschluss über die zugrundeliegenden Mechanismen geben.Die durch dieses Projekt gewonnenen Erkenntnisse sollen dazu beitragen, die pathophysiologischen Grundlagen der geschlechtsabhängigen Alloimmunantwort zu identifizieren und neue therapeutische Ansatzpunkte zur Verbesserung des Transplantatüberlebens aufzuzeigen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Stefan Tullius, Ph.D.