Synthese und Pharmakologie von selektiven nichtsteroidalen Inhibitoren der 24-Dehydrocholesterolreduktase

• Antragsteller: Professor Dr. Franz Bracher; Dr. Christoph Müller
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508062421

In mehreren erst kürzlich erschienenen Studien wurde das Steroid Desmosterol als potenzieller Modulator für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, Atherosklerose und nicht-alkoholinduzierter Steatohepatis (NASH) identifiziert. Eine direkte Applikation von Desmosterol kommt allerdings aufgrund seiner schnellen Metabolisierung zu Cholesterol nicht in Betracht. Desmosterol wird durch das Enzym 24-Dehydrocholesterolreduktase (DHCR24) in Cholesterol umgewandelt. Eine Hemmung der DHCR24 führt somit zu einer Akkumulation des endogen aktiven Stoffes Desmosterol. Für die Erforschung der Therapieoptionen mittels DHCR24 Inhibitoren steht derzeit aber nur ein einziger potenter steroidaler Inhibitor (SH42, IC50 4 nM) zur Verfügung, sowie ein paar weniger selektive und deutlich weniger potente nichtsteroidale Wirkstoffe, wie z.B. Amiodaron (IC50 1 µM) und Orphenandrin (IC50 16 µM). Trotz der äußerst vielversprechenden Aktivität von SH42 ist eine weitere Optimierung hin zu einem Kandidaten für klinische Studien sehr schwierig. Grund hierfür sind die sehr limitierten Möglichkeiten, diese Substanz systematisch zu variieren. Daher eignen sich für ein Programm zur Entwicklung von Arzneistoffkandidaten prinzipiell vollsynthetische nichtsteroidale Leitstrukturen besser. Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung von potenten nichtsteroidalen DHCR24 Inhibitoren ausgehend von dem Antiarrhythmikum Amiodaron. Die Arzneistoffkandidaten sollen gegenüber dieser Leitstruktur eine deutlich erhöhte inhibitorische Aktivität an der DHCR24, aber keine proarrhythmische Aktivität mehr aufweisen. Des Weiteren sollen die Substanzen keine Amioadron-typischen Nebenwirkungen wie Hypothyreose und inakzeptabel lange Halbwertszeiten besitzen. Amiodaron eröffnet aufgrund seiner überschaubaren Struktur und der Option, fast beliebige Analoga nach einem begrenzt komplizierten „Baukastensystem“ aufzubauen, reichhaltige Möglichkeiten zur Optimierung. Unsere Überlegungen zur Verbesserung der pharmakologischen Eigenschaften sind, kurz gefasst, wie folgt: Eine Amiodaron-induzierte Hypothyreose sollte durch Elimination der beiden Iod-Substituenten bzw. Austausch gegen andere Reste bewerkstelligt werden. Eine Verkürzung der Halbwertszeit sollte durch Einführung polarer Reste erreicht werden bzw. durch eine Elimination bzw. Verkleinerung lipophiler Reste. Die Substitution des Benzofuran-Ringsystems durch andere Heteroaromaten sollte eine Eliminierung der proarrhythmischen Aktivität bewirken, da dieser Bicyclus neben der Diarylketon-Partialstruktur für diese Wirkung verantwortlich gemacht wird. Die synthetisierten Substanzen werden in unseren in vitro Assays auf DHCR24-Inhibition hin untersucht, selektive und potente Kandidaten werden dann auf ihre proarrhythmische Aktivität getestet. Um ein mögliches Anwendungsgebiet der DHCR24-Inhibitoren besser zu erforschen, soll die vielversprechendste Verbindung abschließend von Kooperationspartnern in einem relevanten NASH-Mausmodel getestet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Kooperationspartner: Professor Dr.-Ing. Martin Giera; Professor Dr. Patrick C.N. Rensen