Rolle von lncRNAs in Zellaktivierung, Aktinorganisation und HIV Latenz in CD4 T Zellen

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver T. Fackler, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508136175

Die therapeutische Umkehrung der HIV-Latenz (d. h. der transkriptionellen Inaktivität) und die Beseitigung des latenten Reservoirs sind die entscheidende Hürde auf dem Weg zu einer Heilung der HIV-Infektion. Die derzeitigen "Shock-and-Kill"- oder "Shock-and-Lock"-Strategien versagen jedoch leider in der klinischen Praxis, da sie nicht alle anatomischen Stellen des Reservoirs erreichen und nicht alle proviralen HIV-Genomkopien für die Transkriptionsaktivierung durch die derzeitigen Therapien empfänglich sind. Da die zugrundeliegenden Mechanismen dieser Unempfindlichkeit gegenüber einer Umkehrung der Latenz unbekannt sind, spiegelt unser Unvermögen, wirksame therapeutische Ansätze für die Kontrolle der HIV-Genexpression zu entwickeln, Wissenslücken bei der Regulation von HIV-Genexpression und viraler Latenz wider. Unser Verständnis darüber, wie Pol II, die Transkriptionsmaschinerie des Wirts und epigenetische Modifikationen die einzelnen Schritte der HIV-Genexpression regulieren, ist ebenso weit fortgeschritten wie bei zellulären Genen. Die sich abzeichnende Rolle von lncRNAs als Regulatoren der zellulären Genexpression ist jedoch im Kontext der T-Zell-Aktivierung und der HIV-Genexpression noch nicht sorgfältig untersucht worden und könnte die entscheidende Lücke für ein umfassendes Verständnis der Schritte darstellen, die die virale Latenz etablieren. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die lncRNA Cytor (lincRNA00152) einen neuartigen Aktivator der HIV-Genexpression darstellt, der die Etablierung der viralen Latenz unterdrückt und die Umkehrung der Latenz sowie die Aktindynamik in CD4-T-Zelllinien erleichtert. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wollen wir nun (i) die Mechanismen entschlüsseln, durch die Cytor die HIV-Genaktivierung und die Aktindynamik in Wirtszellen reguliert, (ii) potenzielle mechanistische Zusammenhänge zwischen diesen Aktivitäten erforschen und (iii) die physiologische Relevanz der Cytor-Funktionen in Primärzellen einschließlich Zellen von HIV-Patienten definieren. Langfristig zielen diese Bemühungen darauf ab, ein umfassendes Verständnis der Rolle zellulärer lncRNAs bei der Aktivierung von CD4-T-Zellen sowie der HIV-Genexpression und der Etablierung der Latenz zu erlangen und lncRNAs der Wirtszellen als therapeutisches Ziel bei Latenzumkehrungsansätzen zu nutzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Ran Taube