Entschlüsselung der zellulären Interaktion zwischen malignen und normalen Zellen des Gehirns in pädiatrischen hochgradigen Gliomen

• Antragstellerin: Dr. Sina Neyazi
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508230354

Pädiatrische Hirntumore sind die häufigsten soliden Tumoren des Kindesalters und stellen die häufigste Todesursache im Zusammenhang mit Krebserkrankungen bei Kindern dar. Pädiatrische hochgradige Gliome (pHGG) sind eine Gruppe von aggressiven Hirntumoren, zu denen beispielsweise auch die diffusen Mittelliniengliome (DMG) zählen, die insgesamt eine schlechte Prognose mit einem medianen Überleben von nur wenigen Monaten aufweisen. In den letzten Jahren konnten immense Fortschritte in der Entschlüsselung der genetischen Ursachen der Tumorentstehung von pHGG erzielt werden. So wurden unter anderem Mutationen in Lysin 27 des Histon 3 Gens (H3K27M) und in Glycin 34 des Histon 3 Gens (H3G34) als wichtige onkogene Mutationen in der Entstehung von pHGG identifiziert. Dennoch konnten diese Erkenntnisse bislang nicht in neue therapeutische Optionen umgesetzt werden. Es wird mittlerweile postuliert, dass neben den bekannten genetischen Alterationen auch weitere Faktoren einen Einfluss auf die Tumorentstehung und das Tumorwachstum von pHGG haben. So ist beispielsweise das zeitliche und räumliche Entwicklungsstadium der Ursprungszelle entscheidend für die Pathogenese von pHGG. Auch die zelluläre Zusammensetzung innerhalb eines Tumors bestehend aus Zellen unterschiedlicher Differenzierungsstadien beeinflusst das biologische Verhalten von pHGG nachweislich. Daneben spielt auch die normale Umgebung des Tumors, das sogenannte Tumormikromilieu (tumor micorenivronment) mutmaßlich eine wesentliche Rolle in der Pathogenese von pHGG. Ziel dieses Projekts ist es, zelluläre Kontakte zwischen malignen pHGG Zellen und benachbarten Zellen des normalen Gehirns zu entschlüsseln. Dazu sollen zunächst aus einem existierenden Datensatz bestehend aus Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten von 80 pHGG potentiell interagierende, maligne und normale zelluläre Subpopulationen mittels PciSeq, einem Verfahren der räumlich aufgelösten Transkriptomik, identifiziert werden. Aus den Einzelzell-RNA-Sequenzierdaten dieser benachbarten, potentiell interagierenden Zellpopulationen werden im nächsten Schritt relevante zelluläre Interaktionen, beispielsweise in Form von hochregulierten Rezeptor-Liganden-Paaren berechnet. Diese potentiellen Zell-Zell-Interaktionen zwischen normalen Zellen des Gehirns und malignen pHGG Zellen werden im letzten Schritt des Projekts funktionell untersucht. Dazu werden unterschiedliche funktionelle Untersuchungen in humanen Gehirnorganoiden, in denen frisch aus Patienten gewonnene pHGG Zellen mit normalen Gehirnzellen unterschiedlicher Entwicklungsstadien fusioniert sind, durchgeführt. Das Ziel dieses innovativen Projektes ist es, erstmals den Einfluss der normalen Zellen des Gehirns auf die Pathogenese von pHGG zu analysieren. Die dabei identifizierten relevanten Zell-Zell-Interaktionen zwischen normalen und malignen Zellen sollen perspektivisch dazu genutzt werden, neue therapeutische Optionen gegen diese nach wie vor letale Erkrankung bei Kindern zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Mariella Filbin