Entwicklung von synthetischen Inhibitoren für Matrixmetalloproteinasen (MMPs) und ADAMs

• Applicant: Professor Dr. Harald Tschesche
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 1998 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5083288

Bisher wurden zwei neue Typen sehr verschiedenener Inhibitoren für Matrixmetalloproteinasen (MMPs) entwickelt, die beide Seiten der Substratbindungstasche besetzen und sich daher durch hohe Bindungsaffinitäten auszeichnen und mit selektiven Spezifitäten entwickeln lassen. Ihre Zink-chelatisierenden Affinitätsgruppen (Hydroxamat- und 1,3,4-Thiadiazinreste) basieren auf unterschiedlichen, chemischen Prinzipien wie aus Röntgenstrukturbestimmungen der kristallisierten Enzym-Inhibitorkomplexe ermittelt wurde. Damit sind verschiedene strukturelle Bindungsmotive entwickelt worden, die nachweislich auch geeignet sind, zur Entwicklung von spezifischen Inhibitoren für die neue Enzymfamilie der ADAMs, "Sheddasen", die für die Freisetzung membranständiger Signalmoleküle verantwortlich sind. Die Weiterentwicklung der chiralen, hochaffinen 1,3,4-Thiadiazin-Derivate soll auf die Antipoden und die Oxadiazin-Derivate ausgedehnt werden, um das Anwendungsspektrum dieser neuartigen Enzyminhibitoren bei MMPs und ADAMs hinsichtlich Affinität, Selektivität, pharmakokinetischer Wirksamkeit und Toxizität auszuloten. Ihre biologische Wirksamkeit und ihr potentieller, therapeutischer Einsatz bei pathophysiologischen Prozessen im Hühnerembryo-Invasionstest und in Tiermodellen soll untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants