Entschlüsselung der Entwicklungsanforderungen an geweberesidente CD4+ T-Gedächtniszellen

• Antragsteller: Dr. Tobias Poch
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508403993

Erst vor einem Jahrzehnt wurde festgestellt, dass geweberesidente Gedächtnis-T-Zellen (TRM), eine eigene Untergruppe von T-Zellen sind, die sich wesentlich von ihren zirkulierenden Gegenstücken unterscheiden. Seitdem wurden sowohl CD4+ als auch überwiegend CD8+ TRM in einer Reihe von Organen und Epithelien sowohl in Menschen als auch in Mäusen identifiziert, wo ihre Abundanz mit verbesserten Krankheitsverläufen korreliert wurde.Da CD8+ T-Zellen die vorherrschende Untergruppe sind, die diesen Phänotyp ausbildet, wurden bereits viele Details zur CD8+ TRM-Differenzierung aufgedeckt. Die Regeln für den Verbleib von CD4+ T-Zellen im Gewebe sind jedoch weniger klar. Die wichtigsten phänotypischen Merkmale von CD4+ TRM scheinen denen von CD8+ TRM teilweise ähnlich zu sein, woraus Hypothesen zu gemeinsamen Transkriptionsereignissen formuliert wurden. Die CD4+ TRM-Biologie ist jedoch ein bisher zu wenig untersuchtes Thema, was dazu führt, dass es an Belegen für diese Hypothesen mangelt.CD4+ TRM-Zellen sind von wachsendem Interesse, da sie sich sowohl in Funktion als auch in Lokalisation von CD8+ TRM unterscheiden. Die Signale, die CD4+ T-Zellen zu Geweben leiten und welche spezifische CD4+ T-Zell-Untergruppe, falls vorhanden, die Quelle von CD4+ TRM ist, ist unbekannt. Da es eine Reihe unterschiedlicher CD4+ T-Zell-Untergruppen und Polarisationszustände gibt, wurde sogar darüber spekuliert, dass es einen spezifischen CD4+ TRM-Vorläufer gibt, der sich von den anderen CD4+ T-Zell-Untergruppen unterscheidet.In vorangegangen Arbeiten konnte im Rahmen der Primär Sklerosierenden Cholangitis, einer seltenen Autoimmunerkrankung der Leber, gezeigt werden, dass CD4+ T-Zellen, trotz eines naiven Phänotyps, Geweberesidenz entwickelt haben.Diese Ergebnisse stimmen mit den oben erwähnten Unbekannten überein und führen uns zu der Hypothese, dass CD4+ T-Zellen unabhängig von ihrer T Helfer-Polarisation und ihrem Differenzierungszustand in nicht-lymphoide Gewebe eindringen und Residenz entwickeln können, wenn spezifische Transkriptionsanforderungen erfüllt sind. Wir werden diese Hypothese testen, indem wir akute und Gedächtnisphasen von Infektionen in Mäusen mit modernster spektraler Durchflusszytometrie, verschiedenen Einzelzell-Sequenzierungsmethoden und CRISPR/Cas9-Geneditierung analysieren. Mechanistische Erkenntnisse werden in humanen CD4+ T-Zellen aus peripherem Blut und verschiedenen Geweben validiert.Da sich mehr als 95 % der T-Zellen im Gewebe befinden, ist es wichtig, die Mechanismen zu untersuchen, wie sich T-Zellen an bestimmte Umgebungen in Geweben anpassen und wie T-Zellen in einem bestimmten Gewebe funktionieren. Unsere Ergebnisse werden zu einem besseren Verständnis dieser grundlegenden Mechanismen der Gewebeimmunität beitragen, was langfristig den Weg für spezifische Behandlungsoptionen für immunvermittelte Krankheiten sowie die Verbesserung von Impfstrategien gegen Infektionskrankheiten ebnen wird.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeberin: Dr. Laura Mackay