Therapeutisches Potenzial und molekulare Mechanismen von L-Citrullin bei Präeklampsie und fetaler Reprogrammierung

• Antragsteller: Andy WC Man, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508418089

Präeklampsie ist eine der Hauptursachen für Mütter- und Perinatalsterblichkeit und charakterisiert durch Hypertonie, Proteinurie und fetale Wachstumsretardierung. Präeklampsie kann sowohl für die Mutter als auch für die Nachkommen ein langfristiges metabolisches und kardiovaskuläres Risiko darstellen. Aufgrund der komplexen Ätiologie der Präeklampsie und Sicherheitsbedenken bei der Medikamenteneinnahme während der Schwangerschaft gibt es bis heute leider keine wirksame pharmakologische Therapie für diese Erkrankung. Die Aminosäure L-Citrullin ist die natürliche Vorstufe von L‐Arginin und Stickstoffmonoxid (NO). Letzteres ist für die Regulierung der Gefäßfunktion von großer Bedeutung. In einer kürzlich publizierten Untersuchung haben wir vielversprechende Ergebnisse erzielen können. Die Daten zeigen, dass die Supplementation von Citrullin in einem Rattenmodell für Präeklampsie den maternalen Blutdruck senkt und die Plazentation sowie das fetale Wachstum verbessert. Obwohl bekannt ist, dass L-Citrullin die NO-Produktion erhöhen kann, sind die detaillierten Mechanismen, welche die Supplementation dieser Aminosäure in Präeklampsie bewirken, noch wenig verstanden. In dem vorliegenden Projekt sollen die durch Citrullingabe induzierten, NO-abhängigen und unabhängigen Mechanismen in der Regulation der Plazentation analysiert werden. Zusätzlich sollen die potenziellen fetalen Reprogrammierungseffekte und die zugrundeliegenden epigenetischen Mechanismen einer maternalen L-Citrullin-Supplementation, die zu einer Verringerung des Risikos kardiometabolischer Komplikationen der Nachkommen im Erwachsenenalter führen, untersucht werden. Das langfristige Ziel der Studie ist die Etablierung von Präeklampsie-Therapien (L-Citrullin und andere, basierend auf den identifizierten Mechanismen entwickelte Wirkstoffe) mit dreifach protektiven Wirkungen: zum Schutz (i) der präeklamptischen Mutter, (ii) des sich entwickelnden Fötus und (iii) der Nachkommen im Erwachsenenalter.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen