Ektopische lymphoide Strukturen - Funktionelle Reduktion von Raum und Zeit in nicht-lymphoiden Geweben für eine wirksame lokale Immunität durch TRM?

• Antragstellerin: Dr. Jenny Krause
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508706943

Effektive Gewebeimmunität erfordert eine ständige Überwachung durch Immunzellen, die durch Antigenerkennung und spezifische T-Zell Antwort vermittelt wird. Das Konzept der geweberesidenten T-Zellen wurde vor mehr als 10 Jahren eingeführt und beschreibt eine hochspezialisierte T-Gedächtniszellpopulation (sog. Tissue-resident memory T cells; TRM) mit der einzigartigen Eigenschaft, sich in nicht-lymphoiden Geweben (NLTs) anzusiedeln und eine wirksame adaptive Erstlinien-Immunantwort gegen etablierte Krankheitserreger zu liefern. Die Immunüberwachung der NLTs erfordert die Koordination verschiedener gewebeansässiger und gewebefremder Immunzellen, sowie ein hohes Maß an zellulärer Migration innerhalb des Gewebes, um eine wirksame und rechtzeitige Reaktion auf die Antigenbegegnung zu ermöglichen, die von antigenspezifischen TRM durchgeführt wird. Durch die Aufdeckung der Heterogenität intrahepatischer T-Zellen im ersten Einzelzell-Atlas menschlicher T-Zellen, die aus entzündeten menschlichen Lebern isoliert wurden, entdeckten wir vor kurzem eine Population leberresidenter naiver CD4+ T-Zellen mit dem Potenzial, einen TH17-Polarisationszustand zu erreichen. In der Leber, der Wächterin der Immuntoleranz gegenüber Makromolekülen, die von Nahrungsmitteln und kommensalen Mikroben stammen, ist die Rolle der TRM noch nicht vollständig geklärt. Die Frage, inwieweit sie an der Vermittlung einer effektiven Immunität für den Wirt beteiligt sind, oder ob sie zur Immunpathologie beitragen können, ist weiterhin offen. Im Zusammenhang mit chronischen Entzündungen oder Krebs bilden sich in NLTs ektopische lymphatische Strukturen (ELS), die bei Krebs mit einem günstigen Ausgang, bei Autoimmunität jedoch mit einem Fortschreiten der Krankheit in Verbindung gebracht werden. ELS sind heterogen und können sowohl aus einer kleinen Ansammlung lymphatischer Zellen bestehen, als auch organisierte lymphatische Follikel mit den strukturellen Merkmalen von Lymphknoten ausbilden. Wie die ELS in der Leber zusammengesetzt sind und welche Rolle sie bei der Vermittlung der gewebespezifischen Immunität spielen, ist noch unklar. Unsere Hypothese ist, dass ELS funktionell die räumliche und zeitliche Einheit reduzieren, um die effektive Gewebeimmunität durch TRM-Zellen zu verbessern. Um diese Hypothese zu testen, wollen wir das zelluläre Netzwerk innerhalb der Leber-ELS charakterisieren und die Rolle der ELS bei der Reaktivierung und der lokalen Immunantwort der TRM in der Leber verstehen.Wir werden unsere Hypothese mit Hilfe modernster bildgebender Verfahren wie räumlicher Transkriptomik, Multiplex-Immunfluoreszenz und 2-Photonen-Lasermikroskopie bei Mäusen unter bestimmten Haltungsbedingungen und anhand eines Infektionsmodells testen. Unsere Ergebnisse werden zum Verständnis der gewebespezifischen Immunität und der ELS-Funktion in der Leber beitragen. Ein umfassendes Verständnis der ELS-Funktion wird zur Entwicklung potenzieller immunmodulatorischer Therapien in der Zukunft beitragen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor David Masopust, Ph.D.