Der Einfluss von Schlaf auf Entzündungsaltern und altersabhängige Atherosklerose

• Antragstellerin: Dr. Teresa Gerhardt
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508840157

Die Assoziation zwischen kurzem oder häufig unterbrochenem Schlaf und erhöhtem kardiovaskulären Risiko ist bekannt. Unter anderem vergrößert anhaltende Schlaffragmentierung (SF) atherosklerotische Plaques und erhöht die Inzidenz von Herzinfarkten. Der Alterungsprozess geht mit einer Abnahme der Schlafqualität und häufigeren Wachphasen einher. Gleichzeitig ist Altern der gewichtigste kardiovaskuläre Risikofaktor. Wie Schlaf, Altern und Atherosklerose mechanistisch zusammenhängen, ist bisher weitgehend unerforscht. Während des Alterns kommt es zu einer Dominanz der myeloischen Hämatopoese. Zudem wird das Altern von einer chronischen subklinischen Entzündungsreaktion begleitet, dem „Entzündungsaltern“ (inflamm’ageing). Inflamm’ageing entsteht teilweise durch epigenetische Modifikation und gilt als ein Schlüsselmechanismus der altersabhängigen Atherosklerose. Zelluläre Seneszenz sowie eine vermehrte Ausschüttung pro-inflammatorischer Mediatoren, darunter Interleukin-6 (IL-6), kennzeichnen den Prozess. Kürzlich wurden erstmals zelluläre und molekulare Mechanismen der pro-atherosklerotischen Wirkung von SF beschrieben. Es fällt auf, dass hier eine große Ähnlichkeit zu altersbedingten atherogenen Veränderungen besteht. Daten aus dem Gastgeberlabor zeigen beispielsweise, dass SF, wie das Altern, zu verstärkter myeloischer Hämatopoese und zu erhöhten IL-6 Plasmaspiegeln führt. Zudem deuten aktuelle präliminäre Daten darauf hin, dass SF, ähnlich wie inflamm’aging, durch epigenetische Veränderungen zu vaskulärer Seneszenz führen könnte. Aus diesen Gemeinsamkeiten leiten wir ab, dass SF und Altern über inflamm’ageing mechanistisch zusammenhängen könnten. Darauf aufbauend vermuten wir, dass SF, vermittelt durch epigenetische und transkriptionelle Veränderungen, den vaskulären Alterungsprozess durch verfrühtes IL-6-abhängiges Entzündungsaltern beschleunigt und verstärkt. Um dies zu untersuchen, haben wir vier Projektziele definiert, die wir mittels hochmoderner Methoden an verschiedenen Mausmodellen umsetzen wollen. Dazu gehören die qualitative und quantitative Analyse SF-vermittelter Veränderungen atherosklerotischer Plaques während des Alterns (I), sowie der Vergleich der Effekte von SF und Altern auf zelluläre Seneszenz und Aktivierung (II) und auf die Chromatinstruktur und die Genexpression (III) vaskulärer Zellen. Die Rolle von IL-6 während dieser Prozesse (IV) soll in allgemeinen und zellspezifischen IL-6 Knockoutmodellen getestet werden. Für die translationale Validierung unserer Ergebnisse stehen durch Kollaborationen humane Proben zur Verfügung. Ziel dieses Forschungsprojektes ist es letztlich, ein differenziertes Verständnis des Einflusses von Schlaf auf den vaskulären Entzündungs- und Alterungsprozess zu erlangen. Damit kann die Basis für die Entwicklung neuer präventiver und therapeutischer Strategien geschaffen werden, die das erhebliche kardiovaskuläre Risiko adressieren, welches jenseits der Kontrolle klassischer Risikofaktoren bleibt.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Dr. Cameron McAlpine