Etablierung und Analyse von Actin-like 7b defizienten Mäusen - ein Werkzeug zum Studium der männlichen Infertilität

• Antragsteller: Professor Dr. Hubert Schorle
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508975304

Defekte während der Gametenbildung können eine erfolgreiche Befruchtung verhindern, was zu Unfruchtbarkeit führt. Unfruchtbarkeit wird klinisch definiert als "eine Erkrankung des Fortpflanzungssystems, die dadurch gekennzeichnet ist, dass nach 12 Monaten oder mehr regelmäßigem ungeschütztem Geschlechtsverkehr keine klinische Schwangerschaft eintritt. Als Ursache für die männliche Unfruchtbarkeit sind mehrere Faktoren beschrieben worden, darunter genetische Abweichungen und Umwelteinflüsse. Dennoch bleibt in 37-58 % der Fälle die genaue Ursache für die männliche Unfruchtbarkeit unbekannt. Um mögliche Behandlungsstrategien für männliche Unfruchtbarkeit zu entwickeln oder den Erfolg bei der Anwendung künstlicher Reproduktionstechnologien (ART) vorherzusagen, ist es notwendig, ein detailliertes Verständnis der Gene und Signalwege zu erlangen, die an der Bildung männlicher Gameten beteiligt sind. Unter anderem wurde beschrieben, dass das Actin-ähnliche Protein 7b (ACTL7b) in Hoden nur in runden und länglichen Spermatiden spezifisch exprimiert wird. Interessanterweise wurden in einer Kohorte japanischer unfruchtbarer männlicher Patienten 4 Polymorphismen in ACTL7b nachgewiesen, was auf eine mögliche Rolle von ACTL7b bei der Fruchtbarkeit hindeutet. Außerdem wurde ACTL7b in einem Screening nach Genen entdeckt, die für die Spermatogenese bei Sumpfbüffeln wichtig sind, und scheint an der Kontrolle der Wurfgröße bei Hammeln beteiligt zu sein. Wir haben das Actl7b-Gen mithilfe von CRISPR-Cas9-vermitteltem Gene Editing in Zygoten entfernt. Vorläufige Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass ACTL7b für die Spermatogenese erforderlich ist. Männliche Tiere, denen Actl7b fehlt, sind unfruchtbar und zeigen einen Entwicklungsstillstand während der Spermiogenese. Um den beobachteten Phänotyp vollständig zu verstehen, schlagen wir nun eine detaillierte Analyse der ACTL7b-defizienten Mäuse mittels klassischer Histologie, Immunhistochemie, Mass. Spec und CoIP-Analysen. Damit sind wir in der Lage, die Funktion und Rolle von ACTL7b im Zusammenhang mit der Spermiogenese im Besonderen und der männlichen Unfruchtbarkeit im Allgemeinen genau zu beschreiben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen