Untersuchung der Rolle von Seneszenz auf die Herkunft und Differenzierung von mesenchymalen Zellen der Niere in Homöostase und Erkrankung.

• Antragsteller: Isaac Shaw, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 509022179

Chronische Nierenerkrankung (CKD) betrifft über 10 % der Weltbevölkerung und Nierenfibrose ist ein vielversprechendes therapeutisches Target. Renale mesenchymale Zellen sind die Fibrose verursachenden Zellen und kommen für die Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien in betracht. Jüngste Fortschritte haben mehrere transkriptionell unterschiedliche Zelltypen innerhalb dieser renalen mesenchymalen Zellen identifiziert, von denen einige als Reaktion auf eine Verletzung entstehen. Das Verständnis der Abstammungsbeziehungen zwischen diesen Zell-Populationen ist wichtig um eine zielgerichtete therapeutische Strategie zu entwickeln und so Fibrose zu reduzieren. Zudem ist wenig darüber bekannt inwieweit Alterung einen Einfluss auf mesenchymale Zellen hat. Dies ist insbesondere Wichtig da die Prävalenz von Nierenerkrankungen bei älteren Menschen zunimmt. Wir stellen hier die Hypothese auf, dass ein verändertes Verhältnis von mesenchymalen Zellpopulationen in alternden Nieren Fibrose und CKD vorantreibt. Ein besseres Verständnis der Rolle von Seneszenz, die diese Veränderungen antreiben, soll dabei helfen neue Interventionsstrategien zu entwickeln.Dieses Projekt wird zwei komplementäre hochmoderne Instrumente verwenden, um zu bestimmen, wie Alterung und altersbedingte Faktoren wie zelluläre Seneszenz und die Abstammungsbeziehungen mesenchymaler Zelltypen beeinflussen. Erstens wird das genetische Barcoding von transkribierbaren Elementen mit CARLIN-Mäusen in Kombination mit der Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNAseq) den direkten Nachweis von Abstammungsbeziehungen zwischen mesenchymalen Zelltypen ermöglichen. Zweitens werden räumliche transkriptomics in Verbindung mit Mosaik-Reportermäusen und mesenchymspezifischen Cre-Linien ermöglichen ein Präzises Verständnis von Zelldifferenzierung in Zusammenhang mit dem lokalen Gewebemilieu zu bekommen.Diese Methoden werden in Verbindung mit Nierenverletzungsmodellen und künstlicher Seneszenzinduktion, um die Auswirkungen von Seneszenz auf verletzungsinduzierte Differenzierungsprozesse mesenchymaler Zellen zu verstehen. Darüber hinaus wird die Integration von Tools wie ATAC-seq (Assay for Transposase-Accessible Chromatin) dabei helfen, wahrscheinliche regulatorische Pfade der Zelldifferenzierung zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle