ADAM10 und 17-Protease – neue Angriffspunkte in der akuten pulmonalen Inflammation

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Michael Köppen, seit 8/2024
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 509100215

Die akute respiratorische Insuffizienz (Acute Respiratory Distress Syndrome; ARDS) ist ein häufiges Krankheitsbild auf Intensivstationen. Dieses lebensbedrohliche Ereignis ist noch immer mit einer hohen Mortalität von circa 40 % behaftet. Trotz jahrzehntelanger Forschung sind die einzigen effektiven Therapien immer noch ausschließlich supportiv (Lagerungs- und Beatmungstherapie) und nicht kausal. Als zentraler Pathomechanismus in der frühen Phase des ARDS gilt die unkontrollierte Ansammlung aktivierter neutrophiler Granulozyten (PMNs). Durch diese unkontrollierte, überschießende Einwanderung von PMNs kommt es zur Schädigung des Lungengewebes. Zahlreiche tierexperimentelle Studien zeigen, dass die Modulation der PMN Migration das Ausmaß des Lungenversagens günstig beeinflusst. Dabei ist mittlerweile bekannt, dass die Thromobzyten im Rahmen der PMN Migration auch eine entscheidende Rolle spielen. In der Arbeitsgruppe der Antragstellerin wird ein durchflusszytometrisches Verfahren verwendet, das PMNs in den verschiedenen Kompartimenten der murinen Lunge detektieren kann. Dabei wird differenziert, ob sich die PMNs im intravasalen Raum, am Endothel anhaftend, im Lungeninterstitium oder im Alveolarraum befinden. Somit sind detaillierte Untersuchungen der einzelnen Migrationsschritte möglich. Die ADAM-Metalloproteasen (A Disintegrin And Metalloproteinase) sind eine Gruppe von Enzymen, die Proteine und Peptide im extrazellulären Raum degradieren und dabei diese durch Proteolyse aktivieren oder inaktivieren. ADAM10 und ADAM17 werden in der Lunge exprimiert und spielen zusätzlich eine bedeutende Rolle im Rahmen der initialen Immunabwehr. Bisherige Publikationen und Vorarbeiten der Antragstellerin legen eine protektive Wirkung der Inhibition beider Proteasen im Rahmen der akuten Inflammation nahe, aber die bisherige Datenlage ist widersprüchlich. Dies soll detailliert mit der Verwendung von spezifischen Mauslinien im beantragten Projekt untersucht werden. Mittels gefloxter Tiere, bei denen die ADAM10 bzw. 17 jeweils isoliert auf PMNs, Thrombozyten und dem Endothel depletiert sind, sollen Untersuchungen bezüglich der zwei Hauptmerkmale der akuten pulmonalen Inflammation - der PMN Migration und der mikrovaskulären Permeabilität - durchgeführt werden. Dabei könnte zwischen den Effekten beider Proteasen differenziert und auch deren Impact auf die einzelnen Zellen herausgearbeitet werden. Zum einen trägt dies enorm zum pathophysiologischen Verständnis bei, zum anderen wird aber auch herausgearbeitet, welche Protease für welchen Teil der akuten Inflammation ein Target darstellt. So könnte z.B. die ADAM10 ausschlaggebend für die mikrovaskuläre Permeabilität sein und die ADAM17 für die gerichtete PMN Migration. Messungen der Lungenphysiologie und der Einsatz spezifischer Inhibitoren zu verschiedenen Zeitpunkten in Bezug zur Inflammation und auch die vernebelte Applikation sollen den klinischen Impact dieser murinen Studie erhöhen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Dr. Franziska M. Konrad, bis 8/2024