Die Bedeutung von Zellen, die eine SARS-CoV-2-Infektion überleben

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Schwemmle
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 509483995

Die SARS-CoV-2 Pandemie stellt weltweit eine große Belastung für Gesundheits- und Wirtschaftssysteme dar. Obwohl man durch globale Anstrengungen bereits fundamentale Erkenntnisse über die Biologie und die Pathogenität dieses Virus erzielen konnte, gibt es noch offene Fragen, deren Beantwortung essentiell für die Entwicklung neuer Therapieformen ist. Die Wahrscheinlichkeit für einen schweren Krankheitsverlauf korreliert stark positiv mit dem Alter der PatientInnen. Schwere COVID-19 Verläufe sind mit einer fehlerhaften Immunantwort assoziiert und es wird vermutet, dass das Ausbleiben einer frühen Interferonantwort in älteren PatientInnen eine entscheidende Rolle spielt. Neben schweren Krankheitsverläufen kann SARS-CoV-2 auch das sogenannte Post-COVID-19 Syndrom auslösen. Hierbei handelt es sich um langanhaltende Folgebeschwerden mit bisher unbekannter Ätiologie. Schwere COVID-19 Verläufe und das Post-COVID-19 Syndrom sind Multiorganerkrankungen, die sich zu einem Zeitpunkt manifestieren, an dem das Virus nicht mehr im Patienten repliziert. Wir stellen die Hypothese auf, dass Zellen, die eine akute SARS-CoV-2 Infektion überleben, ein verändertes Epigenom aufweisen, welches zur Entstehung von schweren Krankheitsverläufen und dem Post-COVID-19 Syndrom beitragen kann. Weiter vermuten wir, dass eine frühe Interferonantwort des Patienten die Zahl solcher überlebenden und epigenetisch veränderten Zellen unterdrückt. Wir planen sowohl adulte als auch gealterte Reportermäuse mit einem mausadaptierten, Cre Rekombinase-kodierenden SARS-CoV-2 zu infizieren, um somit nicht nur akut infizierte Zellen charakterisieren zu können, sondern auch solche, die eine vorausgegangene Infektion überlebt haben. Darüber hinaus planen wir Reportermäuse mit spezifischen Defekten im Interferon- sowie im adaptiven Immunsystem zu infizieren, um die Bedeutung der jeweiligen Arme des Immunsystems für die Ausbreitung von SARS-CoV-2 im Organismus und das Überleben ehemals infizierter Zellen zu untersuchen. Wir möchten das Transkriptom und das Epigenom überlebender Zellen analysieren und mit dem von nicht infizierten Zellen vergleichen. Wir beabsichtigen damit die Frage zu beantworten ob eine SARS-CoV-2 Infektion die zelluläre Homöostase sowie die Immunantwort über die akute Infektion hinaus beeinflusst. Es ist uns hierfür gelungen ein Mausmodell zu etablieren, das die altersabhängigen, schweren Krankheitsverläufe im Menschen rekapituliert. Auch in diesem Mausmodell werden die schweren Verläufe durch das Ausbleiben einer frühen Interferonantwort begünstigt. Weiter konnten wir bereits durch Infektion von Reportermäusen mit dem Cre-kodierenden Virus zeigen, dass eine Vielzahl von Lungenzellen eine SARS-CoV-2 Infektion überlebt. Unser Versuchsvorhaben hat weitreichende Implikationen. Wir erhoffen die Frage zu beantworten wie SARS-CoV-2 seine Wirtszellen epigenetisch über die Infektion hinaus verändert, um so schwere COVID-19 Verläufen sowie das Post-COVID-19 Syndrom besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Peter Reuther