Stickstoff-Reduktase aus Schweineleber und menschlicher Leber

• Antragsteller: Professor Dr. Bernd Clement
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 1998 bis 2003
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5097052

In vorhergehenden Arbeiten konnte die Umwandlung von zahlreichen Arznei- und sonstigen Fremdstoffen (Xenobiotika) durch Oxidation und Reduktion von stickstoffhaltigen funktionellen Gruppen nachgewiesen werden. Reduktionen von N-hydroxylierten Verbindungen sind sowohl von pharmakologischem Interesse (Prodrug Prinzip: Amidoxime an Stelle von Amidinen; Entwicklung von oral verfügbaren amidinhaltigen Arzneistoffen) als auch von toxikologischem Interesse (Entgiftung von oft mutagenen und carcinogenen N-hydroxylierten Verbindungen). Verantwortliche mikrosomale Reduktasen aus Schweine- und humaner Leber wurden identifiziert (Cytochrom b5, Cytochrom b5 Reduktase, Cytochrom P450). P450 Isoenzyme zeigten dabei bisher unbekannte reduktive Funktionen. Das P450 Isoenzym aus Schweineleber wies überraschenderweise auch Vitamin D3-Hydroxylase Aktivität auf. Reduktive Enzymsysteme wurden in orientierenden Studien auch in anderen Zellorganellen (Mitochondrien) und in anderen Organen (Niere) entdeckt. In weiteren Studien soll das in Mitochondrien vorhandene reduktive System identifiziert werden. Bisher sind Mitochondrien nur wenig als Ort der Biotransformation beachtet worden. Weitere Organe können auf reduktive Aktivitäten getestet werden. Mechanismen und Struktur-Aktivitätsbeziehungen der neuen Enzymsysteme sind sowohl im Hinblick auf Reduktase- als auch auf Vitamin D3-Hydroxylaseaktivität von Interesse. Das sehr ungewöhnliche Verhalten der überlappenden Substratspezifität der beteiligten P450-Isoenzyme hinsichtlich körpereigener Verbindungen und Fremdstoffen muss weiter untersucht werden. Die begonnenen Versuche zur Klonierung des mikrosomalen Leberenzyms sollen ebenfalls fortgesetzt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen