Rationale p300/CREBBP KAT Inhibition in AML

• Antragsteller: Dr. Daniel Sasca
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 510093527

Die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit Akuten Myeloischen Leukämien (AML) beträgt noch immer nur etwa 30%, so dass bessere Behandlungsmöglichkeiten unerlässlich sind. Epigenetische Mechanismen kontrollieren maßgeblich die Evolution, Adaptation und Therapieresistenz der AML. Epigenetische Regulatoren sind bei der AML häufig mutiert und stellen gute Wirkstoffe dar. Trotzdem hat die Mehrheit der Monotherapiestudien zu Inhibitoren von epigenetischen Zielstrukturen enttäuschende Ergebnisse gezeigt, meistens aufgrund entweder einer primären Resistenz oder einer sekundären, mechanistischen Anpassung der Leukämien zur Therapie. Mit diesem Projekt möchte ich verhindern, dass ein ähnlich schlechter klinischer Ausgang für eine neuartige Klasse von epigenetischen Inhibitoren (p300/CREBBP Lysin Acetyltransferase (KAT) Inhibitoren) entsteht. Um dieses Ziel zu erreichen, fokussiert sich der erste Teil des Projektes auf die Funktionen der KAT Enzymen p300/CREBBP in unterschiedlichen AML Subtypen. Daraufhin erfolgt eine integrative Analyse der Konsequenzen der p300/CREBBP KAT Inhibition in Behandlungs-naiven und –resistenten AML mithilfe multipler modernen Technologien im Bereich der quantitativen Genomik und Proteomik und einer funktionellen Untermauerung der resultierenden Hypothesen in orthogonalen Systemen (Zelllinien, Patientenproben und murine AML Modelle). Diese integrative Aufarbeitung wird AML Subtyp-spezifische Muster der Chromatindynamik bei Therapieansprechen und während der Entwicklung von Resistenz aufzeigen. Die bisherigen Ergebnisse unserer Arbeit machen die Notwendigkeit der aufwendigen mechanistischen Entfaltung deutlich. Entgegen der erwarteten aktivierenden Funktion von p300/CREBBP entdeckten wir eine bisher nicht erahnte repressive Funktion, die zur Blockade des Interferon-vermittelten Zelltodes in 50% der untersuchten AML Proben führt. In unseren Vorarbeiten zeigten wir auch, dass die Abhängigkeit der AML von der p300/CREBBP KAT Funktion epigenetisch programmierbar ist. Die chronische Hemmung von Bromodomäne-Proteinen (BET) führt zu einer starken Abhängigkeit vom p300/CREBBP Komplex. Die akquirierte Resistenz gegen p300/CREBBP Inhibitoren führt wiederum zu einer höheren Abhängigkeit von anderen epigenetischen Mechanismen, wie wir mit dem Chromatin-Modellierung cBAF Komplex beispielshaft demonstrierten. Ich mutmaße, dass eine rationale, Mechanismus-basierte, sequenzielle AML Therapie mit p300/CREBBP und 2-3 weitere epigenetische Modulatoren zu einer sanften epigenetischen Lenkung der AML in den Zelltod führen wird. Zusammenfassend beabsichtige ich mit dieser Projektapplikation, der Einführung von p300/CREBBP KAT Inhibitoren in die klinische Praxis beizutragen und, dadurch, auch zukünftigen Translationen von epigenetischen Modulatoren in die Klinik als Beispiel zu dienen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen