Molekulare Ereignisse, die das funktionelle Ergebnis der GSK3-Hemmung bestimmen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Julia Jellusova
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 510573839

In den letzten Jahren wurden die komplexen Zusammenhänge zwischen zellulärer Signalleitung und Stoffwechsel immer deutlicher. Während die extrazelluläre Aktivierung zu einer metabolischen Umprogrammierung führt, um die biosynthetischen und energetischen Bedürfnisse der proliferierenden Zellen zu erfüllen, können Veränderungen in der extrazellulären metabolischen Mikroumgebung, der Aktivität von Stoffwechselenzymen oder den Pools intrazellulärer Metaboliten die Signalleitung und damit das Zellschicksal und die Zellfunktion tiefgreifend beeinflussen. In unserer vorherigen Arbeit haben wir gezeigt, dass die Glykogensynthasekinase 3 (GSK3)/β-Catenin-Signalachse eine entscheidende Rolle bei der Koordinierung von Entscheidungen über das Schicksal von B-Zellen mit der Stoffwechselaktivität spielt. Wir konnten zeigen, dass die Hemmung von GSK3 und die Akkumulation von β-Catenin die mitochondriale Aktivität steigert, was zu einer erhöhten Zellmasse und Proliferation führt. Andererseits haben wir gefunden, dass die GSK3-Hemmung/β-Catenin-Akkumulation zu einer erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und einer höheren Anfälligkeit für verschiedene Arten von Stress wie DNA-Schäden oder Nährstoffrestriktionen führt. Interessanterweise haben wir festgestellt, dass B-Zell-Vorläufer empfindlicher auf die β-Catenin-Akkumulation reagieren als reife B-Zellen. Zusammengenommen sprechen diese Befunde für eine kontextabhängige Rolle des GSK3/β-Catenin-Signalweges. Unser Ziel ist es nun, die Signalereignisse zu identifizieren, die das Gleichgewicht zwischen erhöhter Stoffwechselaktivität und Zelltod in GSK3-inhibierten B-Zellen kippen, die Rolle von GSK3/ β-Catenin bei genotoxischen Stressreaktionen weiter zu klären und einen Einblick in die Rolle von β-Catenin im mitochondrialen Stoffwechsel zu geben. GSK3-Inhibitoren sind in der Anwendung beim Menschen sicher. Ein besseres Verständnis der Rolle des GSK3/β-Catenin-Signalnetzwerks ist erforderlich, um den potenziellen therapeutischen Einsatz von GSK3-Inhibitoren bei B-Zell-Tumoren zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen