Charakterisierung und Funktion von OPA1 bei der Homöostase des Darmepithels und der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Becker
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 510624836

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) sind häufig auftretende inflammatorische Erkrankungen, an denen allein in Deutschland mehr als 400.000 Menschen leiden. Da die Ursache der CED noch weitgehend unbekannt ist, gibt es derzeit keine ursächliche Therapie für CED-Patienten. Unsere bisherigen Studien lieferten funktionelle Beweise dafür, dass ein primärer Defekt in der Zelltodregulation des Darmepithels eine Barrieredysfunktion, eine Translokation von Bakterien in die Darmwand und eine chronische Darmentzündung mit ähnlichen Merkmalen wie bei CED-Patienten verursachen kann. Wir konnten auch zeigen, dass Zelltod-Signalwege in Epithelzellen streng kontrolliert und sowohl durch Signale des Mikrobioms als auch des Immunsystems reguliert werden. Mitochondrien spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des Zelltods und neuere Daten zeigen, dass die Dynamik mitochondrialer Fissions- und Fusionsprozesse mit der Aufrechterhaltung der Immun- und Gewebehomöostase in Verbindung steht. Obwohl es nur wenige Daten zur Rolle dieser Prozesse für die Homöostase im Darm und bei CED gibt, deuten unsere unveröffentlichten Daten auf eine wichtige Rolle von OPA1, einem Schlüsselregulator der mitochondrialen Fusion, für die Immunhomöostase im Darm und die Pathogenese von CED hin. Unsere vorläufigen Daten belegen Veränderungen der Mitochondrien in Epithelzellen von CED-Patienten und zeigen, dass OPA1 sowohl bei experimenteller Colitis bei Mäusen als auch bei CED beim Menschen vermindert exprimiert ist. In Übereinstimmung mit einer wichtigen Rolle von OPA1 entwickelten Mäuse, denen OPA1 im Darmepithel fehlt, spontan eine chronische Darmentzündung, die mit einem verstärkten Absterben von Epithelzellen einhergeht. Auf der Grundlage dieser vorläufigen Daten stellen wir die Hypothese auf, dass OPA1 eine wichtige Funktion für die immunologische Homöostase des Darms spielt und dass folglich die Modulation von OPA1 ein therapeutisches Potenzial bei CED haben könnte. Um diese Hypothese zu überprüfen und die Folgen einer verminderten OPA1-Expression auf die mitochondriale Dynamik, die Homöostase der Epithelzellen und die Darmentzündung zu entschlüsseln, soll in diesem Projekt die Rolle von epithelialem OPA1 für die Homöostase des Darmgewebes und die Entwicklung von Darmentzündung anhand von Mäusen mit veränderter OPA1-Expression funktionell untersucht werden. Darüber hinaus soll die funktionelle Rolle von OPA1 für die Barrierefunktion des Darmepithels und die mitochondriale Homöostase untersucht werden. Schließlich werden wir die Auswirkungen von OPA1 auf die Entwicklung und das Fortschreiten von CED beim Menschen untersuchen und den potenziellen therapeutischen Wert einer präklinischen Modulation der OPA1-Expression und -Funktion evaluieren. Unser langfristiges Ziel ist es, das innovative Konzept einer Fehlregulation der mitochondrialen Dynamik als pathogenetischer Faktor bei der Entstehung der CED zu überprüfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen