Charakterisierung des C. elegans Transkriptionsfaktors ZIP-1 und weiterer Regulatoren der Intrazellulären Pathogenantwort

• Antragstellerin: Dr. Nicole Wernet
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 510766555

Der Nematode Caenorhabditis elegans hat sich innerhalb der letzten Jahrzehnte zu einem wichtigen Modellorganismus für die Erforschung von Wirts-Pathogeninteraktionen entwickelt. Zahlreiche C. elegans Pathogene sind beschrieben und die Untersuchung dieser Interaktionen haben die Charakterisierung und Identifikation vieler Komponenten und Signalkaskaden des angeborenen Immunsystems ermöglicht. Mikrosporidien gehören zu den in der Natur am häufigsten beschriebenen Pathogenen von C. elegans. Bei diesen obligat intrazellulären Pathogenen von Nematoden handelt es sich um verwandte der Pilze, die eine Vielzahl von Wirten, einschließlich dem Menschen, infizieren können. Eine Untersuchung der Wirtsantwort von C. elegans auf eine Infektion mit Nematocida parisii hat ergeben, dass die Immunantwort fast identisch ist, wie die gegen das Orsay-Virus, einem molekular komplett unterschiedlichen Organismus. Diese gemeinsame transkriptionelle Immunantwort wurde als intrazelluläre Pathogenantwort (intracellular pathogen response; IPR) bezeichnet und führt zu einer erhöhten Infektionsresistenz, sowie zu einer gesteigerten Proteostase. Viele Aspekte der IPR und die genauen Mechanismen ihrer Regulation müssen noch untersucht werden. Das Labor von Prof. E. Troemel konnte kürzlich den Leucin-Zipper (bZIP) Transkriptionsfaktor ZIP-1 als einen Hauptregulator der IPR identifizieren, der für die Induktion zahlreicher IPR Gene nach allen getesteten IPR-Triggern erforderlich ist. Insgesamt ist ZIP-1 jedoch lediglich für die Induktion von weniger als der Hälfte der IPR-Gene verantwortlich, was auf das Vorhandensein von mindestens einem weiteren Regulator hinweist. In diesem Projekt sollen weitere Transkriptionsfaktoren identifiziert werden, die an der Induktion der ZIP-1-unabhängigen Gene beteiligt sind. Weiterhin ist noch unklar, wie ZIP-1 selbst aktiviert wird. Lediglich im Falle einer Orsay-Virus Infektion scheint der RIG-I-ähnliche Rezeptor DRH-1, der virale Replikationsprodukte detektiert, eine Rolle zu spielen. Um zu untersuchen, wie ZIP-1 durch die anderen beschriebenen IPR Auslöser aktiviert wird, sollen genomweite- und genetische Screening-Methoden Regulatoren stromaufwärts von ZIP-1 identifizieren. Weitere offenen Fragestellungen zu den Mechanismen der Genregulation durch ZIP-1 sollen im Rahmen des beantragten Projektes bearbeitet werden. Dazu sollen die Transkriptionsfaktor-Bindestellen im Genom identifiziert werden. Dadurch kann geklärt werden, ob ZIP-1 die IPR Gene direkt- oder indirekt aktiviert. Außerdem soll die allgemeine Rolle der Chromatin-Remodellierung bei der Regulation der IPR analysiert werden. Ziel dieses Projektes ist die Charakterisierung des Mechanismus der Regulation der IPR durch ZIP-1, sowie die Identifikation weiterer Regulatoren dieser Immunantwort. So sollen neue Aspekte der Wirtsantwort von C. elegans auf intrazelluläre Pathogene ergründet werden und die zugrunde liegenden Signalkaskaden der epithelialen Immunität erforscht werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Emily Troemel