Entwicklung eines anti-CSF1R-chimären Antigenrezeptors zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie

• Antragsteller: Dr. Adrian Gottschlich; Professor Dr. Sebastian Kobold
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 510821390

Chimeräre Antigenrezeptor (CAR) T-Zellen haben die Behandlung von refraktären, chemotherapie-resistenten Leukämien und Lymphomen revolutioniert. Bisher konnten CAR T-Zellen jedoch nur erfolgreich in Erkrankungen der B-Zell Reihe eingesetzt werden (akute lymphoblastische Leukämie, Lymphome, Multiples Myelom). Im Gegensatz dazu ist die Identifizierung eines geeigneten Zielantigens bei vielen nicht-B-Zell-Malignomen eine größere Herausforderung. Für die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) sind viele verschiedene Zielantigene identifiziert worden, aber die Ko-Expression auf gesunden Immun- oder Nicht-Immunzellen behindert die klinische Anwendbarkeit dieser Therapien. Parallel dazu hat der Bereich der Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) unglaubliche Fortschritte gemacht, die eine noch nie dagewesene, detaillierte Analyse von off-tumor Expression von Zielantigenen ermöglicht. Wir habe einen scRNA-Algorithmus entwickelt, der in der Lage ist, neue Zielantigene auf AML Blasten zu identifizieren und gleichzeitig die off-target-Expression dieser Antigene in lebenswichtigen menschlichen Organen mit einer noch nie dagewesenen Auflösung vorherzusagen. In unveröffentlichten, vorläufigen Experimenten konnten wir nachweisen, dass CAR T-Zellen gerichtet gegen einen der identifizierten Kandidaten (CSF1R) in der Lage ist AML Blasten in vitro und in vivo zu lysieren. Darüber hinaus konnte die Expression des Zielantigens in einer kleinen Patienten Kohorte auf primären AML Blasten bestätigt werden. Aufbauend auf diesen vielversprechenden Ergebnissen möchten wir nun das Potenzial der neu entwickelten anti-CSF1R CAR-T-Zellen umfassend untersuchen. Wir möchten diese anti-CSF1R CAR T-Zellen sowohl in vitro als auch in vivo näher charakterisieren. In den Arbeitspaketen eins bis drei soll die Effektivität der CAR T-Zellen gegenüber AML Zelllinien und primären AML Blasten demonstriert werden. Darüber hinaus soll die Expression des Zielantigens soll in einer großen AML Kohorte verifiziert werden. Die Wirksamkeit der neu entwickelten anti-CSF1R CAR T-Zellen soll mit schon etablierten, anti-CD33 CAR T-Zellen in Zelllinien Modellen und Patient-derived Xenograft Modellen in vivo untersucht werden. In Arbeitspaketen vier und fünf sollen darüber hinaus mögliche Toxizitäten der anti-CSF1R CAR T-Zellen in umfassenden in vitro und in vivo Experimenten untersucht werden. Hierfür soll sowohl das Potenzial für mögliche hämatologische Nebenwirkungen als auch potenzielle neurologische Toxizitäten analysiert werden. Mögliche neurologische off-tumor Effekte sollen hierbei sowohl in syngenen Mausmodellen analysiert werden (Wirksamkeit von murinen surrogat CAR-T-Zellen konnte schon in vorläufigen Experimenten demonstriert werden) als auch gegenüber iPSC-derived human Microglia-like cells (iMGL).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen