Die Rolle der reduktiven Stressantwort als Vulnerabilität in hämatologischen Neoplasien

• Antragsteller: Dr. Michael Heider
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 510821888

Redox-Homöostase ist für Organismen, die Sauerstoff in der zellulären Energiegewinnung einsetzen, von zentraler Bedeutung und ist insbesondere in Krebszellen wie der akuten myeloischen Leukämie (AML) strikt reguliert. Neben oxidativem Stress kann ein Überschuss von Reduktionsäquivalenten zelluläre Signalkaskaden, die Entstehung von Disulfidbrücken und die mitochondriale Homöostase stören. Dieser als reduktiver Stress bezeichnete Zustand löst eine zelluläre Reaktion aus, welche ganz zentral über die FEM1B-FNIP1 Achse reguliert wird. Studien zur AML haben gezeigt, dass die Redox-Homöostase, deren Regulation und die mitochondriale Aktivität eine wesentliche Rolle in der Initiierung, Progression und für das Therapieansprechen in dieser Erkrankung spielen. In öffentlich zugänglichen Datensets zeigt sich bei AML Patienten eine Überexpression des Regulators FEM1B. Zudem korreliert eine hohe FEM1B Expression mit einem schlechteren Gesamtüberleben. Die Untersuchung der FEM1B-FNIP1 Achse in AML Zellen sowie die Identifikation weiterer zentraler Steuerelemente in der reduktiven Stressantwort könnten daher neue signifikante Vulnerabilitäten und therapeutische Optionen in dieser verheerenden Krebserkrankung aufdecken. Basierend auf ersten Experimenten, in denen die Abhängigkeit der AML Zellen von einer intakten reduktiven Stressantwort und deren Regulatoren FEM1B und FNIP1 untersucht wird, ist ein unvoreingenommener, genomweiter „synthetic lethality screen“ in AML Zelllinien geplant, um weitere zentrale Regulationsmechanismen zu enthüllen. Nach Validierung der Hits sollen RNAseq Analysen eingesetzt werden, um zugehörige Signalwege der synthetischen Letalität zu identifizieren. Weitere mechanistische Untersuchungen sowie die funktionelle Charakterisierung der synthetischen Letalität stellen die Basis dessen dar, kombinierte zielgerichtete Therapieansätze mit einem FEM1B Inhibitor im Kontext der AML zu entwerfen. Zuletzt sollen die in vitro Ergebnisse in AML Mausmodellen und primären Patientenproben bestätigt werden. Zusammengefasst soll das vorgeschlagene Projekt aufklären, wie reduktive Stresssignale und die mitochondriale Aktivierung in pathogene AML Signalwege integriert sind, um darauf basierend tumorspezifische, effektive Therapieansätze zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Michael Rape