Charakterisierung des Einflusses der Mikroumgebung von Plasmazellen auf ihre Funktion

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anja Erika Hauser
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511083451

Als wichtige Effektorzellen des humoralen immunologischen Gedächtnisses können Plasmazellen über lange Zeiträume im Körper überleben. Dabei behalten sie ihre Fähigkeit, in großen Mengen Antikörper zu sezernieren, die meist protektiv wirken, aber in manchen Fällen - beispielsweise bei einigen Autoimmunerkrankungen- auch schädigend für den Körper sein können. Das Überleben der Plasmazellen hängt entscheidend von ihrer Mikroumgebung ab. Langlebige Plasmazellen residieren bevorzugt im Knochenmark, wo sie in engem Kontakt mit Stromazellen stehen. Zusammen mit Zytokinen, die von hämatopoetischen Zellen stammen, bilden die Stromazellen eine Nische, die das Überleben der Plasmazellen fördert. Die genaue zelluläre und molekulare Zusammensetzung dieser Gewebenischen ist bislang noch nicht entschlüsselt. Zudem ist nicht geklärt, wie langlebige Plasmazellen die Herausforderung meistern, sich an wechselnde Umgebungsbedingungen, etwa bei der Versorgung mit Nährstoffen, anzupassen. Mit Hilfe von modernsten Bildgebungsmethoden möchten wir in diesem Projekt zunächst die Gewebenischen für Plasmazellen umfassend charakterisieren. Dazu kombinieren wir Methoden der Multiplex-Histologie mit räumlich aufgelösten Transkriptomanalysen. Weiterhin ist geplant, Mechanismen aufzuklären, die den Plasmazellen eine funktionelle Anpassung an unterschiedliche Bedingungen in ihren Nischen erlauben. Hierbei legen wir einen Fokus auf die Versorgung mit Nährstoffen, die wir zunächst in vitro analysieren. Dabei testen wir die Hypothese, dass Kalzium im Zytoplasma als Transmitter für metabolischen Stress bei Plasmazellen wirkt und untersuchen, ob die Zellen ihre Antikörperproduktion der wechselnden Verfügbarkeit von Nährstoffen dynamisch anpassen können. Zudem soll analysiert werden, ob Plasmazellen in Zeiten von Nährstoffmangel ihren Metabolismus umstellen und vermehrt Autophagie betreiben. Mittels der von uns entwickelten Methoden der longitudinalen, funktionellen Intravitalmikroskopie im Knochenmark planen wir, unsere Hypothesen auch in vivo zu prüfen. Schließlich werden wir den Metabolismus von Plasmazellen beeinflussen, und Auswirkungen auf die Funktion dieser Zellen und die Zusammensetzung der Knochenmarksnischen untersuchen. Die hier geplanten Analysen werden dazu beitragen, den Mechanismus zu verstehen, der es Plasmazellen erlaubt, über lange Zeiträume ihre metabolisch anspruchsvollen Funktionen auszuführen. Somit können die hier gewonnenen Erkenntnisse dazu dienen, Strategien zu entwickeln, die das Überleben protektiver Plasmazellen fördern. Darüber hinaus können neue Wege aufgezeigt werden, wie pathogene Plasmazellen über ihren Metabolismus therapeutisch zu beeinflussen sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen