Untersuchung der LRP1-vermittelten Aderhautplexus-Transzytose von Leptin in die Zerebrospinalflüssigkeit und Modulation der sättigungsfördernden Wirkung von Leptin auf mehrere nachgeschaltete Hirnareale

• Antragstellerin: Dr. Marta Porniece-Kumar
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511088898

Spezielle neuronale Netze im Gehirn koordinieren adaptive Veränderungen der Nahrungsaufnahme, des Energieverbrauchs und der Motivation für Nahrungsbelohnungen, indem sie periphere Signale, wie z. B. Leptin, integrieren. Ein Zugangsweg zum Leptinrezeptor (LepR) in diesen Regionen führt über die epitheliale Blut-Liquor-Schranke (BCSFB) des Plexus choroideus (ChP). Die große Oberfläche des Plexus choroideus (10-50 % der Blut-Hirn-Schranke) deutet auf eine hohe Kapazität der molekularen Transzytose über den ChP hin. LRP1 ist ein endozytischer Rezeptor, der im ChP in hohem Maße exprimiert wird, und LRP1-Polymorphismen werden beim Menschen mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht. Es wurde vermutet, dass LRP1 an der BCSFB ein wichtiger Regulator der Leptin-Transzytose ist, da der ChP-spezifische Knockout von LRP1 bei Mäusen die systemische Glukose-Homöostase beeinträchtigt und einen prädiabetischen Phänotyp mit Hyperleptinämie und systemischer Insulinresistenz erzeugt. Darüber hinaus unterdrückt intrazerebroventrikuläre, aber nicht intraperitoneale Injektion von Leptin die Nahrungsaufnahme bei diesen Tieren. Im ersten Teil plane ich die Etablierung von Zwei-Photonen-Imaging-Methoden zur Charakterisierung der Leptin-Transzytose durch die BCSFB. Wachen nüchternen und gefütterten Wildtyp-Mäusen wird fluoreszenzmarkiertes Leptin verabreicht, um die vom Fütterungszustand abhängige Regulierung des Leptintransports im Liquor zu untersuchen. Zweitens werde ich durch Aufzeichnung der Transzytose von fluoreszierendem Leptin bei Mäusen, die entweder LRP1 am ChP überexprimieren oder denen es fehlt, die bidirektionalen Auswirkungen von LRP1 auf die Leptin-Transzytose und die Glukose-Homöostase bewerten. Leptin moduliert die Aktivität der Belohnungswege und reguliert die Nahrungsaufnahme, indem es den hedonischen Wert der Nahrung senkt. Ein Hauptort der Leptinwirkung sind die dopaminergen Neuronen des ventralen tegmentalen Areals (VTA). Verschiedene Leptin-Aktionen konvergieren, um den hemmenden Tonus auf die dopaminergen Neuronen des VTA zu erhöhen und die motivationale Bedeutung von Nahrungsvorhersage-Reizen zu regulieren.Im zweiten Teil möchte ich die Wirkung der Leptintranszytose über das ChP auf die nachgeschaltete Signalübertragung von Leptin an dopaminergen Neuronen des VTA untersuchen. Ich stelle die Hypothese auf, dass die Verringerung des Leptintransports durch die Verringerung der Expression von LRP1 im ChP den Zugang des Leptins zum VTA verringern und die dopaminerge Aktivität im VTA erhöhen wird, während eine Überexpression von LRP1 im ChP den gegenteiligen Effekt haben würde. Daher werde ich Kalziumtransienten von dopaminergen VTA-Neuronen zusammen mit der Dynamik der roten Fluoreszenz in der VTA-Vaskulatur und im perineuronalen Parenchym mittels Zwei-Photonen-Bildgebung in Mäusen aufzeichnen, um die Auswirkungen eines reduzierten und gesättigten Leptintransports im ChP auf die Aktivität dopaminerger Neuronen im VTA zu charakterisieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Maria K. Lehtinen, Ph.D.