Tiefe Hirnstimulation zur Anfallsunterdrückung in experimenteller Epilepsie

• Antragstellerin: Professorin Dr. Carola A. Haas
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511199316

Die mesiale Temporallappenepilepsie (MTLE) ist die häufigste Form der pharmakoresistenten Epilepsie bei Erwachsenen, bei der die Anfälle in der Regel von Strukturen des Temporallappens wie dem Hippocampus oder dem entorhinalen Kortex ausgehen. Die operative Entfernung der epileptischen Hirnregionen stellt derzeit die einzige Heilungsmöglichkeit für pharmakoresistente Patienten dar. In Fällen mit multiplen Anfallsherden oder einem hohen Risiko für Komplikationen im Zusammenhang mit der Resektion ist eine Operation jedoch unmöglich, was zeigt, dass dringend neue therapeutische Wege gesucht werden müssen. Ein vielversprechender Ansatz zur Linderung epileptischer Anfälle ist die tiefe Hirnstimulation (THS) mittels hoher Frequenzen (100-200 Hz). Die Hochfrequenzstimulation (HFS) wird in der Regel entweder kontinuierlich, diskontinuierlich oder nach Bedarf angewendet. Bei MTLE-Patienten mit Hippocampussklerose (HS) hat die HFS jedoch nur eine geringe anfallsunterdrückende Wirkung, was vermutlich auf den weitgehenden Verlust von Neuronen und die Vernarbung durch Gliazellen zurückzuführen ist. Die niederfrequente Stimulation (NFS) stellt einen alternativen Ansatz dar, der in Studien mit kleinen Kohorten pharmakoresistenter Patienten mit HS angewandt wurde. In dem vorgeschlagenen Projekt bauen wir auf unseren früheren präklinischen Erkenntnissen auf, die eine 1 Hz-NFS der entorhinalen Afferenzen als vielversprechenden Ansatz zur Anfallsunterdrückung identifiziert haben. Unser Ziel ist es daher, Zielstrukturen und Stimulationsparameter für die THS zu optimieren und mögliche kognitive Nebenwirkungen zu untersuchen. Zu diesem Zweck werden wir ein etabliertes Mausmodell für MTLE mit HS verwenden, welches die menschliche Pathologie gut widerspiegelt. Zunächst werden wir optogenetische Methoden anwenden, um die am besten geeignete Neuronenpopulation für anfallsunterdrückende LFS im entorhinalen-hippocampalen Schaltkreis zu identifizieren. In einem zweiten Schritt werden wir unsere Erkenntnisse auf die elektrische Stimulation übertragen. Wir werden die drei üblicherweise verwendeten HFS-Konfigurationen (kontinuierlich, diskontinuierlich und bei Bedarf) mit LFS vergleichen, um schließlich eine lang anhaltende Anfallskontrolle zu erreichen. Schließlich werden wir den Einfluss von LFS auf die kognitive Leistung mit standardisierten Verhaltenstests für Mobilität und Angstverhalten sowie Lernen und Gedächtnis ermitteln. Insgesamt wird unser Projekt das derzeitige Wissen über die THS zur Behandlung von Epilepsie erheblich erweitern und könnte daher die LFS als vielversprechenden Ansatz zur Anfallskontrolle bei MTLE einführen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen